Возбудитель мужской таблетки: 17 лучших возбуждающих препаратов для мужчин в любом возрасте

Содержание

Мужской возбудитель «Boss Royal Viagra» (Королевская виагра) (3 таблетки)

Boss Royal Viagra (Королевская Виагра Босс) — это препарат для повышения потенции, действующий быстро и безопасно!

Капсулы «Boss Royal Viagra» (Босс Роял Виагра) — это новый препарат для устранения импотенции. Основными составляющими капсул являются натуральные компоненты, лечебные травы и многовековые знания восточной медицины, а также исследования современных специалистов, плюс к этому новейшие технологии экстрагирования. Технология экстрагирования позволяет получать активное вещество в виде животного тестостерона. Подобная форма препарата быстро всасывается человеческим организмом и прямо проникает в пещеристое тело пениса, увеличивая приток крови и повышая содержание тестостерона. Действие препарата позволяет добиться быстрый рост полового члена: увеличивает его толщину и размер. Капсулы эффективны в решение сексуальных проблем, предотвращают проблемы с эрекцией и преждевременное семяизвержение. Действие препарата избирательно на слабые и проблемные участки мужского организма.

При этом избирательное воздействие препарата делает его поистине уникальным, ведь устраняя слабые точки, он не оказывает никакого влияния на иные системы и органы мужского организма. Их работа остается такой же эффективной и безпроблемной. 

Немаловажно и то, что эффект от boss royal viagra, который сравним только с разрывом бомбы,  способствует и продлению полового акта, делая его незабываемым и оргазм ярким и мощным.

Состав: пенис пятнистого оленя, яички тибетского яка, пенис осла, циноморий багряный, корень женьшеня, дереза, рога оленя. панцирь черепахи. корневище циботиума, дудник китайский, виноградная лоза, мякоть грецкого ореха, морской конек и некоторые другие компоненты

Назначение: — мужчины с маленьким половым членом или недовольные своими размерами;


— мужчины среднего и пожилого возраста;
— мужчины, страдающие от проблем с почками;
— мужчины, страдающие от преждевременного семяизвержения и потери интереса к половой жизни;
— мужчины, желающие повысить свое либидо, улучшить качество сексуальных актов и увеличить их продолжительность.

Противопоказания: Индивидуальная непереносимость компонентов препарата. Нельзя принимать больше указанной дозы.

Способ употребления и дозировка: Принимать внутрь по 1 капсуле за 20-30 минут перед половым актом, запивая водой. Для оздоровления принимать по одной капсуле в день. Внимание: Принимать не чаще одного раза в сутки!

Стоимость 1 баночки — 2 400 тенге.

Стоимость упаковки — 16 200 тенге.

 Форма выпуска:

 В упаковке содержится 27 таблеток, 9 стеклянных баночек по 3 таблетки.

Способ хранения: в темном сухом прохладном месте.

Срок годности: 2 года.

 

Доставка товара по Казахстану от 2 до 10 дней.


 

Сильный мужской возбудитель Джен-профессионал,упк | Вінницький бізнес портал

Наш сайт:http://sexshophotdreams.prom.ua
А не слишком ли много Вы работаете!? Всего одна таблетка мягко и без побочных эффектов напомнит Вам зачем бог создал мужчину и женщину! Наслаждайтесь …
Genforce Professional- это надёжное средство, которым воспользовались уже тысячи мужчин! Когда на «горизонте» вырисовывается ответственное мероприятие, где нужно показать себя во всей красе, достаточно одной таблетки, чтобы тревоги о мужской состоятельности Вас покинули, а Ваш разум наполнился трепетным ожиданием предстоящих интимных отношений.

Достоинства возбуждающих таблеток, на которые Вам стоит обратить внимание:
+Укрепляет эрекцию: достигается легко и быстро, средство для потенции начинает действовать уже через 20 минут после приёма;

+продлит половой акт: даёт задержку семяизвержения;
+длительное действие — до 180 часов;
+восстанавливает половое влечение: позволит мужчинам, страдающим скоростью в постели вновь испытать радости интимной жизни;
+во время полового акта увеличивает член и делает его тверже;
+100 % натуральный состав и безопасен для здоровья!
Вам полезно будет знать, что данное средство можно сочетать с алкоголем (разумеется, в разумных пределах). И нет противопоказаний при гипертонии, диабете. Возбудитель «Дженфорсе Професионал» не вызывает зависимости и привыкания.

Упаковка: 10 штук Вы сможете приобрести мужской возбудитель по штучно, при заказе от 2-х штук отправляем наложенным платежом (детально узнайте цену у консультанта)

!В ассортименте магазин можно заказать женские возбудители:
Совершенно все стимуляторы женской половой системы можно разделить на три классификации: Возбуждающие таблетки для женщин, возбуждающие капли, а также натуральные стимуляторы половой системы, такие как «Возбудитель Рандеву», «Возбудитель Forte Love», «Женская виагра FM», «Шпанская мушка» (Германская) «Кантарис», «Гейша» и «Йохибин для двоих» (все цену уточняйте у консультанта!)

**Доставка по всей Украине**
*Работаем без предоплаты;
*Бесплатная консультация;
*Широкий ассортимент мужских и женских возбудителей;
*Полная анонимность 100%;
*Интересные акционные предложения;
*Качественные товары;
*Доступные цены;
*Работаем без выходных;
*Заказ можно оформить через Viber/WhatsApp

Почему бактерии стали сильнее, и как с этим справиться?

Почему бактерии стали сильнее, и как с этим справиться?

Еще 100 лет назад человек мог погибнуть от малейшей царапины, получив заражение крови. Сложные инфекционные заболевания тем более не поддавались лечению. Сегодня мы можем легко спасти себя от большинства инфекций, купив по рецепту самые разные антибиотики в ближайшей аптеке. Но вместе с развитием защиты бактерии тоже начали эволюционировать, и болезни, которые легко поддавались антимикробной терапии, снова стали угрожать человечеству. 

Как работает резистентность, чем она грозит, и что можно сделать сейчас, чтобы избежать проблем в будущем? Узнали у Софьи Каминской, врача клинической лабораторной диагностики СИТИЛАБ.

Антибиотики – это вещества с способностью подавлять размножение бактерий и убивать их. Это свойство широко используется в медицине и промышленности для борьбы с инфекциями. Всего насчитывается несколько тысяч таких веществ, имеющих природное и синтетическое происхождение. Но используется лишь около 5% от этого количества, поскольку большинство из них уже стали бесполезны из-за развития антибиотикорезистентности (устойчивости микробов к действию антибиотиков).

Почему развивается устойчивость к антибиотикам?

  • Резистентность развивается не у человека, а у микроорганизмов. В результате различных мутаций происходит приспособление бактерий к подавляющему действию антибиотиков.
  • Скорость мутаций бактерий опережает разработку новых видов лекарств, это может привести к появлению эпидемий. Болезни, которые были уже побеждены, могут снова стать смертельно опасными.
  • Главная причина состоит в беспричинном и неправильном употреблении антибиотиков. Пациенты бездумно, без назначения врача, принимают антимикробные средства, не заканчивают курс, пьют их в недостаточных концентрациях. Поэтому часть микроорганизмов выживает после такой терапии, а их носитель остается разносчиком инфекции. При этом бактерии приобретают большую устойчивость к антимикробной терапии и размножаются уже с новыми свойствами.

Как справиться с резистентностью?

  • Использовать противомикробную терапию только при необходимости и только по назначению врача. Множество заболеваний можно победить силами собственного организма, не прибегая к антибиотикам. Обычная простуда, кашель, диарея не нуждается в применение таких лекарств.
  • Рецептурное назначение противомикробных средств.
  • Увеличить уровень вакцинации населения.
  • Ограничить использование антибиотиков на пищевых производствах и в сельском хозяйстве.
  • Изобретение новых классов противомикробных средств.
  • Разработка препаратов для замены антибиотиков. Например, бактериофаги, препараты на основе вирусов бактерий.

На многие из этих вещей может повлиять каждый из нас. Например, отказаться от самолечения и не прибегать к антибиотикам при малейшей простуде. Иначе в обозримом будущем мы снова окажемся без лекарств против уже привычных бактерий.

Как выбрать антибиотик?

Антибиотик подбирается вместе с врачом, когда есть прямые показания. Чтобы выбрать наиболее эффективный препарат и нужную дозировку, врач назначает посев с чувствительностью к антибиотикам. Такое исследование можно сделать в лабораториях «Ситилаб». Анализ определит точный патоген и определит тип противомикробного препарата, к которому чувствителен возбудитель (лекарство, которое наверняка уничтожит опасную бактерию). Самостоятельно назначать антибиотики категорически нельзя. Если начать пить препарат без результата на патоген и чувствительность к антибиотику, есть существенная вероятность, что лекарство окажется неэффективным и только разрушит полезную микрофлору, не справившись при этом с патогеном.

Имеются противопоказания, не занимайтесь самолечением — обратитесь к специалисту!

Мужская контрацепция

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Авторская рукопись; Доступен в PMC 2016 1 января 11.

Опубликовано в финальной редактированной форме AS:

PMCID: PMC4707936

NIHMSID: NIHMS682499

, MD, A , MD, PCD, профессор, A и, MD, PHD , FRCOG, профессор b, *

Цзин Чао

а Отделение эндокринологии и диабета, Вашингтонский университет, Сиэтл, США

Стефани Т.Страница

a Отделение эндокринологии и диабета, Вашингтонский университет, Сиэтл, США

Richard A. Anderson

b MRC Center for Reproductive Health, Queen’s Medical Research Institute, University of Edinburgh, Edinburgh, UK

a Отделение эндокринологии и диабета Вашингтонского университета, Сиэтл, США

b Центр репродуктивного здоровья MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, Великобритания

См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья .

Abstract

Очевидные данные показывают, что многие мужчины и женщины приветствовали бы новые мужские методы контрацепции, но ни один из них не стал доступным. Гормональный подход основан на подавлении гонадотропинов и, таким образом, тестикулярной функции и сперматогенеза, и исследовался в течение нескольких десятилетий. Этот подход позволяет добиться достаточного подавления сперматогенеза для эффективной контрацепции у большинства мужчин, но не у всех; причина недостаточной реакции этих мужчин неясна.В качестве альтернативы негормональный подход основан на выявлении специфических процессов в развитии, созревании и функционировании сперматозоидов. В моделях на животных был идентифицирован ряд целей, и они были эффективно нацелены. Этот подход, однако, в настоящее время остается в доклинической области. Таким образом, есть основания полагать, что безопасные, эффективные и обратимые методы контрацепции для мужчин могут быть разработаны.

Ключевые слова: сперматогенез, контрацепция, яичко, тестостерон.В результате исследования и усилия в области планирования семьи традиционно больше сосредотачивались на женских методах контрацепции. За последние 50 лет женщинам стал доступен широкий спектр обратимых противозачаточных средств; однако использование мужских методов контрацепции остается ограниченным. Презервативы, появившиеся 300–400 лет назад, обеспечивают защиту от заболеваний, передающихся половым путем, при правильном использовании, но связаны с высоким уровнем неудачной контрацепции: 12 из 100 пар забеременели в течение первого года их использования.Вазэктомия, безопасная и простая амбулаторная хирургическая процедура, имеет частоту неудач менее 1%, но может потребоваться несколько месяцев для достижения полной контрацептивной эффективности, а реверсивная вазэктомия является дорогостоящей и ненадежной. Недавние исследования показали, что как мужчины, так и женщины разных рас, религий и национальностей все больше интересуются новыми мужскими методами контрацепции [1–3]. Идеальная мужская контрацепция быстро привела бы к стойкой и полностью обратимой азооспермии без побочных эффектов, таких как влияние на либидо или увеличение простаты.В идеале это обеспечит дополнительные преимущества для здоровья, такие как химиопрофилактика или повышение качества жизни.

Гормональные и негормональные фармакологические методы мужской контрацепции изучаются. Гормональные методы мужской контрацепции основаны на подавлении гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и, таким образом, сперматогенеза (). Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), секретируемый гипоталамусом, приводит к пульсирующему выбросу лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из гипофиза в кровоток.Лютеинизирующий гормон стимулирует клетки Лейдига яичек, что приводит к выработке тестостерона. Фолликулостимулирующий гормон взаимодействует с клетками Сертоли, поддерживая сперматогенез. И ФСГ, и лютеинизирующий гормон необходимы для нормального сперматогенеза у мужчин. Максимальное подавление обоих гормонов обычно приводит к азооспермии [4], хотя во многих исследованиях, описанных ниже, у части мужчин сохраняется низкая концентрация сперматозоидов в эякуляте. Этот двойной гормональный контроль сперматогенеза регулируется отрицательной обратной связью тестостерона (и в меньшей степени ингибина В) с гипоталамусом и гипофизом.Следовательно, введение экзогенного тестостерона подавляет продукцию ГнРГ, лютеинизирующего гормона и ФСГ, вызывая обратимое ингибирование продукции эндогенного тестостерона и сперматогенеза.

Основа гормонального подхода к мужской контрацепции. Слева: нормальная мужская репродуктивная функция. Гонадотропины, лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон, соответственно, поддерживают функцию клеток Лейдига и клеток Сертоли в яичках и, таким образом, сперматогенез. Выработка тестостерона поддерживает нормальную мужскую функцию во всем организме и способствует обратной связи между гипоталамо-гипофизарной активностью.При гормональном подходе (справа) экзогенный тестостерон, прогестагены или антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона подавляют секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона и, таким образом, сперматогенез и выработку тестостерона. Поэтому введение тестостерона необходимо для поддержания нормальных мужских физиологических функций, а также для подавления гонадотропина. ФСГ, фолликулостимулирующий гормон; GnRH, гонадотропин-высвобождающий гормон; ЛГ, лютеинизирующий гормон; Т, тестостерон.

Негормональные противозачаточные средства направлены на нарушение сперматогенеза или взаимодействия сперматозоида и яйцеклетки путем вмешательства в подвижность сперматозоидов или процессы, участвующие в оплодотворении. Теоретические преимущества негормональной контрацепции включают специфичность мишени, которая может свести к минимуму системные побочные эффекты, которые могут быть связаны с препаратами на основе гормонов, и возможность более быстрого начала действия.

В этом обзоре мы сначала суммируем последние достижения в области мужской контрацепции, уделяя особое внимание новым схемам, которые могут быть внедрены в клиническую практику в ближайшем будущем.

Методы мужской гормональной контрацепции

Целью мужской гормональной контрацепции является ингибирование сперматогенеза, достаточное для развития азооспермии; однако ранние исследования мужской гормональной контрацепции показали, что концентрация сперматозоидов менее 1 млн/мл, классифицируемая как «тяжелая олигоспермия», связана с низкой частотой наступления беременности (около 1% в год), эффективность аналогична эффективности женских гормональных контрацептивов. контрацептивы [5]. Поэтому тяжелая олигоспермия считается стандартом для мужских гормональных контрацептивов и в настоящее время используется в качестве конечной точки при клинической разработке этих методов.Для полного эффекта мужских гормональных контрацептивов требуется интервал в 2–3 месяца, что аналогично времени, необходимому для полной эффективности вазэктомии.

Гормональные контрацептивы подавляют выработку эндогенного тестостерона посредством отрицательной обратной связи на гипоталамус и гипофиз. Поэтому важно заменить периферический тестостерон достаточным введением андрогенов, чтобы предотвратить развитие симптомов, связанных с дефицитом андрогенов, таких как низкое либидо, эректильная дисфункция, изменения настроения и поведения, а также нарушение некоторых метаболических процессов.Напротив, супрафизиологическая доза тестостерона может быть связана с нежелательными побочными эффектами, такими как акне, повышение концентрации гемоглобина и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Таким образом, целесообразно, чтобы гормональные режимы были направлены на поддержание уровня тестостерона в сыворотке и, как следствие, действия андрогенов на ткани-мишени в пределах нормального физиологического диапазона.

Только тестостерон в качестве мужского гормонального контрацептива

Тестостерон энантат

После многих лет исследований Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) провела два крупных многоцентровых исследования эффективности мужских гормональных контрацептивов в период с конца 1980-х по начало 1990-х годов с использованием внутримышечного введения. Тестостерон энантат в качестве единственного противозачаточного средства.Эти «доказательные» испытания показали, что энантат тестостерона является обратимым и эффективным противозачаточным средством для большинства мужчин. В первом исследовании [6] у 65% мужчин развилась азооспермия в среднем через 4 месяца, с 0–0,8 беременностями на 100 человеко-лет, что эквивалентно показателю эффективности более 99%. Еще 30% мужчин стали олигоспермиями (<3 миллионов сперматозоидов/мл). Во втором исследовании ВОЗ приняли участие 399 мужчин, преимущественно азиатского происхождения, которым еженедельно вводили 200 мг тестостерона энантата [5]. Все мужчины, кроме восьми (2%), стали азооспермиями или олигоспермиями, при этом общая фертильность снизилась до 8.1 беременность на 100 человеко-лет. Примечательно, что ни один из мужчин, у которых развилась азооспермия, не забеременел. После прекращения инъекций тестостерона выработка спермы у всех испытуемых нормализовалась.

Серьезных нежелательных явлений в этих исследованиях не наблюдалось, а самочувствие, качество жизни, сексуальная функция и когнитивная функция сохранялись или слегка улучшались у мужчин, получавших тестостерон энантат, по сравнению с исходным уровнем. [7,8] Тем не менее, несколько основных недостатков делают тестостерон энантат непрактичным в качестве единственного средства гормональной контрацепции: задержка между приемом первой дозы и эффективностью контрацепции в 3–4 месяца, возможность фертильности у немногих мужчин, которым не удается подавить свою сперму. концентрация ниже 1 млн сперматозоидов/мл и неудобная частота еженедельных инъекций.Побочные эффекты, по-видимому, были дозозависимыми и обратимыми, включая акне, увеличение веса, уменьшение объема яичек, повышение уровня гемоглобина и снижение уровня холестерина ЛПВП на 10–15%, что отражает супрафизиологический уровень тестостерона в сыворотке при этом режиме. . Тем не менее, это были важные исследования, продемонстрировавшие обратимую противозачаточную эффективность у большого числа мужчин.

Тестостерона ундеканоат

Разработка инъекционной формы тестостерона длительного действия потребовала много времени, чтобы достичь клинической практики.Инъекционный ундеканоат тестостерона позволяет делать одну инъекцию каждые 10–12 недель для замены тестостерона у мужчин с гипогонадизмом. Два крупных исследования, проведенных в Китае, показали, что ундеканоат тестостерона является весьма приемлемым, эффективным и безопасным средством мужской контрацепции. В обоих исследованиях ежемесячно вводили 500 мг ундеканоата тестостерона в виде монотерапии. Первое исследование показало, что 299 из 308 включенных мужчин достигли либо азооспермии, либо олигоспермии (<3 миллионов сперматозоидов/мл) [9] и продолжали использовать инъекции ундеканоата тестостерона в качестве единственного средства контрацепции в течение 1 года.Впоследствии у шести мужчин было обнаружено повышение концентрации сперматозоидов, несмотря на инъекции ундеканоата тестостерона, а общая эффективность контрацепции составила 96,7%. Последующее исследование фазы III, проведенное в Китае, в котором приняли участие 1045 мужчин, показало, что у 94% мужчин в исследовании развилась тяжелая олигоспермия с коэффициентом фертильности 1,1 на 100 мужчин после 30 месяцев лечения и аналогичной общей эффективностью контрацепции 95%. [10].

Лечение ундеканоатом тестостерона приводило к более медленному времени восстановления сперматогенеза по сравнению с энантатом тестостерона.Дискомфорт в месте инъекции был основным побочным эффектом, за которым следовали прыщи (отражающие супрафизиологическую дозу тестостерона) и небольшое уменьшение объема яичек. Другие дозозависимые побочные эффекты, в том числе повышение уровня гемоглобина, вызывают особую озабоченность в связи с широким применением этого подхода.

Наиболее важно то, что противозачаточная эффективность схем, содержащих только тестостерон, не одинакова. Хотя азиатские мужчины достигают высоких показателей азооспермии (90–100%), только 60% белых мужчин имеют ее [11].Основа этих этнических различий не выяснена, но ясно, что необходима дополнительная терапия для достижения соответствующей эффективности в сочетании с тестостероном в разных этнических группах.

Таблетки тестостерона

Имплантируемые таблетки тестостерона предлагают альтернативный путь доставки, обеспечивают стабильную концентрацию тестостерона и требуют замены только каждые 3–6 месяцев. Гранулы тестостерона исследовались отдельно, но, как и в случае с инъекционным тестостероном, комбинации с прогестагенами оказались более эффективными.В двух исследованиях по контрацепции изучалась эффективность гранул тестостерона в сочетании с имплантатами этоногестрела, и была обнаружена общая частота азооспермии 85% (83 из 98 мужчин) [12,13]. Точно так же комбинация гранул тестостерона и депомедроксипрогестерона (DMPA) была эффективной и хорошо переносимой в пилотном исследовании эффективности среди пар в Австралии [14] (обсуждается ниже). Тестостерон, назначаемый в виде гранул, по-видимому, оказывает лишь незначительное влияние на уровень холестерина ЛПВП, если вообще влияет, и эти схемы имеют мало побочных эффектов.Хотя долгосрочные клинические последствия остаются неясными, сведение к минимуму нерепродуктивных эффектов схем контрацепции остается желательным для широкого использования.

Трансдермальный тестостерон

Трансдермальный тестостерон можно вводить в виде пластырей или гелей. Первый успешно использовался для восстановления эугонадизма у мужчин с гипогонадизмом. Однако даже когда пластыри тестостерона комбинируются с прогестином, они не доказали свою эффективность в качестве метода мужской контрацепции [15,16], при этом менее 50% мужчин достигают олиго- или азооспермии, по-видимому, из-за более низких количеств тестостерона. в целом, а также отсутствие высоких пиковых уровней, не полностью подавляющих секрецию гонадотропинов.Более того, пластыри связаны с высокой частотой раздражения кожи, что привело к прекращению использования почти у четверти участников одного исследования [16].

Гель тестостерона продемонстрировал эффективность при лечении гипогонадизма и лучшее подавление сперматогенеза по сравнению с пластырями тестостерона в сочетании с прогестином. Сам по себе гель тестостерона не тестировался в качестве противозачаточного средства. Комбинация ежедневного геля тестостерона и внутримышечного введения ДМПА каждые 3 месяца привела к тяжелой олигоспермии у 90% участников [17] (см. ниже).Побочные эффекты этого режима были хорошо переносимыми и обратимыми и включали легкую форму акне, умеренное увеличение веса, небольшое снижение холестерина ЛПВП и общего холестерина, в то время как гематокрит оставался неизменным, что отражало отсутствие высоких пиковых уровней тестостерона. 18].

Схемы контрацепции с использованием гелей тестостерона вызывают меньшее раздражение кожи и вполне приемлемы для мужчин [19]. Недостатки включают необходимость ежедневного применения и возможность передачи партнершам или детям.Однако этого можно избежать, если использовать эти продукты в соответствии с указаниями, а мужчин проконсультировать о подходящем времени нанесения и мытья.

Комбинации тестостерона и прогестина

Прогестины действуют в качестве дополнительного мужского противозачаточного средства с тестостероном, усиливая ингибирование секреции гонадотропина, что приводит к улучшению подавления спермы [20]. Прогестины также могут оказывать прямое действие на яички, что может дополнительно модулировать сперматогенез или сперматозоид [21].

Различные прогестины использовались в сочетании с тестостероном в испытаниях противозачаточных средств ().Эти стероиды различаются по структуре, что приводит к степени андрогенной активности по сравнению с чисто прогестагенной активностью. Прогестины первого и второго поколения (эстраны и гонаны первого поколения соответственно) являются производными 19-нортестостерона и, как правило, обладают андрогенным действием (хотя такие соображения более актуальны для приема женщинами, чем мужчинами), в то время как препараты третьего и четвертого поколений прогестины обладают меньшей андрогенной активностью.

Таблица 1

Основные характеристики методов мужской контрацепции на основе тестостерона.

Препарат Основные характеристики
Тестостерон отдельно (инъекции, пеллеты, гель) Необходимы высокие дозы, поэтому андрогенные побочные эффекты; относительно низкие показатели азооспермии, особенно у белых мужчин.
С левоноргестрелом Хорошая эффективность; Изменения ЛПВП-холестерина; оральные и имплантационные варианты СПГ.
С этоногестрелом Состав имплантата; низкий метаболический эффект.
С норэтистерона энантатом Инъекционный препарат длительного действия; возможность совместной разработки с ундеканоатом тестостерона; в настоящее время исследуется в испытании эффективности.
С ацетатом медроксипрогестерона Используется с таблетками и гелем тестостерона; иногда пролонгированное действие.
С нестороном Новый неандрогенный прогестаген.
С ципротерона ацетатом Антиандрогенная активность; может иметь отношение к метаболическим эффектам и эффективности контрацепции.
С антагонистами ГнРГ Пептиды, поэтому требуют частых инъекций; дорогой по сравнению с гестагенами; отсутствие метаболических эффектов; потенциально полезно для начального подавления сперматогенеза; становятся доступными новые пероральные агенты.
Левоноргестрел и тестостерон

Левоноргестрел представляет собой гонан первого поколения, который широко используется у женщин и имеет преимущество хорошей биодоступности при пероральном приеме. Он использовался в ряде небольших испытаний мужских гормональных контрацептивов в сочетании с тестостероном, в том числе в серии исследований по титрованию низких доз с целью ограничения побочных эффектов.Рандомизированное контролируемое исследование, в котором приняли участие 36 белых мужчин, показало, что комбинация левоноргестрела и тестостерона энантата приводила к более высокой частоте азооспермии и тяжелой олигоспермии по сравнению с монотерапией тестостероном энантатом [22]. В группе, принимавшей комбинацию левоноргестрел-тестостерона энантат, наблюдалось большее увеличение веса и большее снижение уровня холестерина ЛПВП. При использовании левоноргестрела в гораздо более низких дозах подавление спермы не нарушалось, и эти побочные эффекты были сведены к минимуму [23, 24]. Левоноргестрел также успешно использовался в качестве имплантата в сочетании с инъекциями ундеканоата тестостерона длительного действия.В исследовании с участием 62 китайских мужчин использовали имплантат левоноргестрела длительного действия с ундеканоатом тестостерона, и было обнаружено, что у 90% мужчин развилась азооспермия, и у всех была выраженная олигоспермия [25]. Во втором исследовании с участием как китайских, так и некитайских мужчин одни только имплантаты тестостерона не были эффективны у некитайских мужчин; однако комбинация левоноргестрела с тестостероном привела почти к 90% мужчин, достигших тяжелой олигоспермии в обеих группах [26].

Этоногестрел и тестостерон

Этоногестрел, активный метаболит перорально принимаемого дезогестрела, представляет собой прогестин третьего поколения, изначально разработанный как противозачаточное средство для женщин и доставляемый через имплантат, обеспечивающий 3-летнюю контрацепцию.Пилотное исследование, изучающее потенциал этоногестрела как части схемы мужской гормональной контрацепции в сочетании с таблетками тестостерона, было многообещающим [27], что привело к международному многоцентровому исследованию фазы II, в котором приняли участие 130 мужчин и использовали комбинации имплантатов этоногестрела с деканоатом тестостерона в течение 48 недель [27]. 28]. В общей сложности 78–85% мужчин достигли азооспермии с низкой частотой побочных эффектов. Этот режим был дополнительно оптимизирован с использованием инъекций ундеканоата тестостерона, оцененных в исследовании, в котором участвовало 354 мужчины [29].В группе, получавшей высокие дозы этоногестрела, у 94% была достигнута тяжелая олигоспермия. Это исследование, в частности, включало группу плацебо для группы этоногестрела, чтобы обеспечить более четкое определение побочных эффектов. Он также использовал инновационный централизованный метод анализа спермы, основанный на флуоресцентном обнаружении: это позволило обнаружить небольшое количество сперматозоидов и объяснить низкий уровень азооспермии в этом исследовании. Побочные эффекты, связанные с комбинацией, были минимальными и хорошо переносились, без изменения концентрации холестерина ЛПВП.

Норэтистерона энантат и тестостерон

Норэтистерона энантат (НЭТЭ) представляет собой инъекционный прогестин второго поколения длительного действия с антиандрогенным и антиэстрогенным действием. Пилотные исследования показали, что ундеканоат тестостерона в сочетании с NETE, вводимый внутримышечно или перорально, приводит к азооспермии у 90% мужчин и тяжелой олигоспермии у оставшихся 10%. Последующие исследования дополнительно изучили оптимальный интервал дозирования NETE в сочетании с ундеканоатом тестостерона для подавления сперматогенеза [30], и эта комбинация была выбрана ВОЗ и CONRAD для дальнейшего изучения в многонациональном исследовании эффективности фазы II с целью набор 400 пар, которые будут использовать 80-недельный режим инъекций (200 мг NETE с 1000 мг ундеканоата тестостерона) для контрацепции в течение года, когда концентрация сперматозоидов у мужчин падает ниже 1 миллиона на мл.Хотя подробные результаты не были опубликованы, предварительные отчеты предполагают, что комбинация ундеканоата тестостерона и NETE хорошо переносилась и имела высокий уровень контрацептивной эффективности.

Депо медроксипрогестерона ацетат и тестостерон

Депо медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) представляет собой прогестин длительного действия с длительной историей использования в качестве противозачаточного средства для женщин. В первом испытании эффективности мужской контрацепции тестостерон-ДМПА приняли участие 55 мужчин в Австралии, в которых использовалась комбинация гранул тестостерона каждые 4-6 месяцев и инъекции ДМПА каждые 3 месяца [14].Пятьдесят три мужчины достигли тяжелой олигоспермии и вступили в фазу эффективности, во время которой беременностей не было. Аналогичное исследование в Китае рандомизировало 30 мужчин для получения либо монотерапии, либо ундеканоата тестостерона с ДМПА [31]. Восстановление концентрации сперматозоидов произошло только в группе, принимавшей только ундеканоат тестостерона. Как упоминалось выше, в более позднем исследовании 44 мужчины были рандомизированы для получения трансдермального геля тестостерона и ДМПА с антагонистом ГнРГ ацилином или без него. [17] В этом исследовании у 90% мужчин развилась тяжелая олигоспермия.Результаты безопасности всех трех испытаний были обнадеживающими, без серьезных побочных эффектов. Как в австралийском, так и в китайском исследованиях наблюдалось повышение концентрации гемоглобина и умеренное увеличение массы тела, тогда как трансдермальное введение тестостерона приводило к минимальным изменениям массы тела и концентрации липидов в сыворотке. При использовании у женщин ДМПА может привести к стойким противозачаточным эффектам, что делает обратимость менее предсказуемой. Поскольку персистирующий ДМПА может продолжать подавлять гонадотропины после введения тестостерона в начальной фазе восстановления, это может вызвать временный гипогонадизм у некоторых мужчин.

Несторон, ципротерона ацетат и тестостерон

Несторон – производный 19-норпрогестерона прогестин с мощным подавлением гонадотропина, разработанный в виде геля, что позволяет использовать «полностью гель» для мужской гормональной контрацепции. Из 99 участников, включенных в исследование этого подхода, 89% достигли азооспермии или тяжелой олигоспермии [18]. Восстановление выработки спермы во время воздействия препарата наблюдалось у четырех мужчин. Значимых нежелательных явлений не произошло, а зарегистрированные побочные эффекты включали легкие угри у одной пятой участников, увеличение веса, небольшое снижение уровня холестерина ЛПВП в сыворотке и небольшое повышение уровня глюкозы в сыворотке натощак, который оставался в пределах нормы у всех мужчин.В настоящее время разрабатывается комбинированный гель несторонон-тестостерон, который может стать многообещающим вариантом контрацепции для мужчин.

Ципротерона ацетат (CPA) представляет собой антиандрогенный прогестин, который в сочетании с тестостероном приводит к глубокому подавлению сперматогенеза с небольшими побочными эффектами. В отличие от других схем, CPA плюс тестостерон приводили к легкой потере веса и небольшому снижению концентрации гемоглобина, оба из которых являются дозозависимыми и связаны с антиандрогенными свойствами CPA, с быстрым и глубоким подавлением спермы [32].Хотя антиандрогенные свойства CPA могли оказывать прямое воздействие на яички, что усиливало подавление спермы, более высокие дозы энантата тестостерона в сочетании с CPA не усиливали контрацептивный потенциал комбинации и, по сути, были связаны с более низкими показателями азооспермии. . В последующем исследовании инъекции ундеканоата тестостерона более длительного действия в сочетании с ежедневным пероральным приемом CPA приводили к азооспермии или тяжелой олигоспермии у 100% участников [33] и могли поддерживаться только ундеканоатом тестостерона или ундеканоатом тестостерона в сочетании с CPA еще в течение 32 недель. .Несмотря на высокие концентрации тестостерона, у мужчин, получавших комбинацию тестостерона и ЦПК, наблюдалось падение уровня гемоглобина. Хотя эти результаты являются многообещающими, CPA не был доступен для дальнейшей оценки.

Парадоксальное отсутствие усиленного подавления выработки сперматозоидов при применении более высоких доз экзогенного тестостерона в сочетании с CPA выдвигает на первый план загадку в разработке мужских гормональных контрацептивов. Почему часть мужчин не может полностью подавить выработку спермы, несмотря на гормональные манипуляции? Первоначальные исследования были сосредоточены на возможности неполного подавления гонадотропинов у некоторых людей, но это не подтвердилось [34].Базовые уровни гормонов и концентрация сперматозоидов также не являются предикторами «неудачи» мужчин с лечением [4]. Вполне возможно, что остаточная, независимая от гонадотропина интратестикулярная продукция андрогенов может поддерживать постоянный низкий уровень сперматогенеза у некоторых мужчин. Эта гипотеза подтверждается работой на мышах с дефицитом лютеинизирующего гормона, у которых низкий уровень независимых от ЛГ интратестикулярных андрогенов поддерживает сперматогенез [21]. Хотя небольшие пилотные исследования у мужчин не подтвердили линейную зависимость между концентрацией андрогенов в яичках и сперматогенезом, недавняя работа продемонстрировала эффективность кетоконазола с дутастеридом (ингибитором 5а-редуктазы) и без него для дальнейшего снижения интратестикулярных андрогенов у мужчин, принимающих мужские гормональные контрацептивы. лечение.Использование этих препаратов вместе с андрогенно-прогестиновыми режимами позволит экспериментально проверить эффективность дальнейшего подавления негонадотропин-зависимой интратестикулярной продукции андрогенов на сперматогенез у мужчин в течение следующих нескольких лет и может стать целью для дальнейшего лечения этих заболеваний. мужчин, которым не удается достичь азооспермии.

Антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона в качестве дополнения к мужским гормональным контрацептивам

Несмотря на повышение эффективности при добавлении прогестинов к тестостерону, у небольшого числа мужчин возникают проблемы с устойчивым сперматогенезом.Один потенциальный механизм, с помощью которого мужчины могут избежать полного подавления, заключается в постоянном низком уровне продукции гонадотропина, ниже предела обнаружения для многих анализов гонадотропина. В отличие от агонистов ГнРГ, которые изначально увеличивают выработку гонадотропина, антагонисты ГнРГ способны сильно подавлять выработку ФСГ и лютеинизирующего гормона в течение нескольких часов после введения. Это свойство было использовано экспериментально для усиления контрацептивных эффектов гормональных схем на уровне гипофиза, особенно в качестве «индукционных» агентов для выключения гонадной оси в попытке сократить время до максимального подавления спермы.

В трех исследованиях оценивалась эффективность пептида-антагониста ГнРГ Nal-Glu в качестве дополнения к тестостерону для мужской контрацепции [4]. Первые два небольших исследования выявили обратимую азооспермию у 14 из 16 мужчин, получавших комбинацию энантата тестостерона и ежедневных подкожных инъекций Nal-Glu; однако в одной трети испытаний не удалось продемонстрировать аддитивный эффект Nal-Glu по сравнению с одним тестостероном энантатом. Nal-Glu также был протестирован как потенциальный агент для индукции азооспермии, и в сочетании с энантатом тестостерона приводил к олигоспермии или азооспермии у 14 из 15 мужчин в течение 12–16 недель [35].Другое исследование показало, что комбинированное введение 19-нортестостерона и антагониста ГнРГ цетрореликса эффективно подавляло сперматогенез до азооспермии у всех шести участников в течение 12 недель [36].

Как Nal-Glu, так и цетрореликс требуют ежедневного подкожного введения, что невозможно в рамках долгосрочного режима контрацепции. Ацилин является антагонистом ГнРГ более длительного действия, который подавляет гонадотропины до 2 недель [17], а также активен после перорального приема [37].Хотя добавление ацилина не ускоряло подавление сперматогенеза и не улучшало показатели тяжелой олигоспермии при использовании в комбинации с энантатом тестостерона и ДМПА [17], высокая эффективность энантата тестостерона в сочетании с ДМПА могла скрыть какие-либо преимущества ацилина. Пероральный ацилин и другие формы новых антагонистов ГнРГ еще предстоит оценить в качестве добавок к андрогенам для мужской контрацепции. В отличие от прогестинов, маловероятно, что антагонисты ГнРГ будут связаны с дополнительными метаболическими побочными эффектами при использовании с тестостероном и, таким образом, заслуживают дальнейшего изучения в этом контексте.

Альтернативные андрогены для гормональной контрацепции

7-Альфа-метил-19-нортестостерон

7-Альфа-метил-19-нортестостерон (МЕНТ) представляет собой андрогенно-анаболический стероид, который в пять раз более андрогенен, чем тестостерон in vitro . Он был успешно разработан в качестве имплантата с целью разработки имплантатов, требующих только ежегодной или даже менее частой установки. Добавление аметильной группы в 7-углеродное положение делает MENT устойчивым к 5-альфа-восстановлению, что является потенциально привлекательным свойством андрогена для мужской гормональной контрацепции, поскольку оно делает MENT относительно «щадящим простату» в животных моделях.5α-редуктазы в высокой степени экспрессируются в предстательной железе, и восстановление андрогенов этими ферментами может привести к образованию более сильнодействующих метаболитов, таких как дигидротестостерон в случае тестостерона, который может усиливать действие андрогенов в этих тканях. Кроме того, МЕНТ ароматизируется до эстрогена, что может быть важно для поддержания здоровья костей при длительном применении [38].

Первое исследование по подбору дозы у здоровых мужчин показало, что имплантаты МЕНТ могут обеспечивать пролонгированное высвобождение МЕНТ, достаточное для подавления гонадотропинов и сперматогенеза в течение 1 года [39].В этом исследовании восемь из 11 мужчин, получивших четыре имплантата, достигли и поддерживали азооспермию в течение 12 месяцев с восстановлением нормального уровня сперматогенеза в течение 3 месяцев после удаления имплантата. Однако результаты испытаний, сочетающих имплантаты МЕНТ с имплантатами этоногестрела и левоноргестрела, были разочаровывающими, с низким уровнем азооспермии (50–60%) и непостоянным поддержанием подавления спермы [40]. Это отсутствие эффективности, однако, может быть специфичным для используемых имплантатов MENT, поскольку они не обеспечивали достаточного и устойчивого высвобождения MENT в кровоток по сравнению с более ранними составами.Новые имплантаты MENT находятся в разработке для улучшения доставки и будут протестированы в будущих испытаниях.

Ундеканоат диметандролона

Ундеканоат диметандролона (ДМАУ) (7α, 11β-диметил-19-нортестостерон 17β-ундеканоат) является сильнодействующим синтетическим 19-ноандрогеном. И ДМАУ, и его более мощный метаболит диметандролон (ДМА) связываются с рецепторами андрогенов и прогестерона, что приводит к андрогенной и прогестагенной активности in vitro и in vivo . Эта двойная активность дает DMAU и DMA возможность служить единым агентом мужской контрацепции.Кроме того, ДМАУ биодоступен как перорально, так и внутримышечно, что дает ему потенциал быть либо «мужской таблеткой» с одним агентом, либо моноинъекционным препаратом длительного действия. Многообещающее исследование на кроликах продемонстрировало обратимую контрацепцию при ежедневном пероральном приеме ДМАУ [41]. Кроме того, DMAU, вводимый крысам, оказывал благоприятные анаболические эффекты, включая поддержание мышечной массы тела и минеральной плотности костей, а также предотвращение накопления жировой массы и увеличения веса.

На основании этих многообещающих результатов на животных в настоящее время проводится оценка DMAU у мужчин.Фаза 1 исследования безопасности однократной дозы с диапазоном доз у здоровых мужчин продемонстрировала, что однократная доза перорального DMAU частично подавляла гонадотропины и тестостерон (Page et al.: рукопись представлена). Эффективные концентрации лекарственного средства достигались только тогда, когда этот состав ДМАУ принимался внутрь с жирной пищей. Это похоже на наблюдения с пероральным ундеканоатом тестостерона, который требует лимфатической абсорбции для оптимизации концентрации в сыворотке. В настоящее время предпринимаются усилия по улучшению биодоступности перорального DMAU и изучению эффективности внутримышечного DMAU в качестве мужского гормонального контрацептива длительного действия с обратимым действием.

Методы негормональной контрацепции для мужчин

В дополнение к гормональным средствам, нарушающим сперматогенез, текущие исследования также сосредоточены на разработке негормональных средств мужской контрацепции, направленных на образование и созревание сперматозоидов в яичках или придатках яичка или подвижность сперматозоидов.

Тестикулярные мишени

Госсипол

Госсипол, натуральный фенол, полученный из хлопчатника, является одним из первых соединений, которые были испытаны в качестве негормонального противозачаточного средства.Несколько крупных испытаний, проведенных в Китае в 1980-х годах, показали, что мишени госсипола приводили к тяжелой олигоспермии у более чем 90% мужчин. К сожалению, госсипол приводил к необратимым антифертильным эффектам у 20% мужчин, а также к клинически значимой гипокалиемии даже при более низких дозах [42], и от его разработки отказались.

Инденопиридины

Инденопиридины (CDB-4022) изначально разрабатывались как новые антигистаминные препараты, и их антисперматогенная активность была случайно обнаружена во время токсикологических испытаний.Введение инденопиридина приводило к истощению зародышевых клеток семенного эпителия у собак и крыс без подавления гонадотропином, что свидетельствует о прямом тестикулярном эффекте, хотя точный механизм действия остается неясным. Введение CDB-4022 крысам приводило к необратимому повреждению семенных канальцев, но предварительное введение антагониста ГнРГ ацилина приводило к обратимому бесплодию [43]. Исследование на приматах показало, что 7-дневное лечение l-CDB-4022 было связано с тяжелой олигоспермией у всех четырех обезьян с 7-го дня по 6-ю неделю с полным восстановлением количества сперматозоидов к 16-й неделе [44].Циркулирующие уровни гонадотропинов и тестостерона не изменились, и не наблюдалось выраженной токсичности. Перед проведением исследований на людях потребуются долгосрочные исследования CDB-4022 на животных для подтверждения обратимости бесплодия и безопасности.

Производные лонидамина: 2-гамендазол и аджудин

Первоначально лонидамин был синтезирован как противораковый препарат. Он разрушает соединения Сертоли-зародышевых клеток, вызывая высвобождение незрелых сперматид [45,46]. Поскольку лонидамин имеет узкое терапевтическое окно и связан с рядом нежелательных побочных эффектов, были разработаны более безопасные и эффективные аналоги, такие как аджудин (AF-2364), который приводит к полному, но обратимому бесплодию у крыс [47].Однако у некоторых животных аджудин вызывал воспаление печени и атрофию мышц. Впоследствии была разработана конъюгированная форма аджудина с использованием мутанта бета-субъединицы ФСГ, которая оказалась эффективной для снижения дозы аджудина [48]. Возможность развития аутоантител к ФСГ также может поставить под угрозу обратимость [4].

Еще одно производное, h3-гамендазол, приводило к полному бесплодию у крыс, хотя обратимость была неполной [49]. Необходимы дальнейшие эксперименты по определению дозы, чтобы определить терапевтическое окно и обратимость, что поможет в подготовке к исследованию нового лекарственного средства для проведения испытаний на людях в ближайшем будущем.

JQ1

JQ1 представляет собой низкомолекулярный ингибитор тестикулярно-специфического бромодомена (BRDT), который является эпигенетическим считывающим белком, необходимым для ремоделирования хроматина во время сперматогенеза [50]. Доказательство принципа показало, что JQ1 приводит к снижению количества и подвижности сперматозоидов, что приводит к полной и обратимой контрацепции у мышей, не влияя на поведение при спаривании и гормоны в сыворотке крови и без очевидной токсичности. Эти многообещающие результаты поддерживают разработку производных, обладающих более высоким сродством и специфичностью в отношении BRDT, чтобы уменьшить возможные долгосрочные побочные эффекты, которые могут быть связаны с ингибитором бромодомена pan-BET.

Антагонист рецептора ретиноевой кислоты: BMS-189453 и WIN 18,446

Витамин А и его метаболиты необходимы для инициации и поддержания сперматогенеза. Дефицит витамина А и нокаут рецептора ретиноевой кислоты (RAR) приводят к бесплодию самцов животных, демонстрируя потенциал воздействия на синтез ретиноевой кислоты или RAR для мужской контрацепции.

BMS-189453 является перорально активным антагонистом рецептора ретиноевой кислоты, который связывает все три RAR (α, β и γ) и заставляет сперматиды не выравниваться в просвете для спермиации [51].Введение BMS-189453 приводило к полному и обратимому бесплодию у всех мышей и отсутствию аномалий в гематологии, биохимическом анализе сыворотки, гормональных или патологических оценках [51]. Текущие исследования сосредоточены на разработке специфического антагониста RARα для минимизации нецелевых эффектов. Первые два RARα-специфических антагониста (BMS-189532 и BMS-195614) не вызывали бесплодия у мышей при пероральном введении [52]. Данные этого исследования помогут в разработке новых селективных антагонистов RARα для фармацевтического применения.

Способность бисдихлорацетилдиамина WIN 18,446 безопасно и обратимо ингибировать сперматогенез у человека была обнаружена в 1960-х годах [53]. Шестьдесят мужчин лечили Win 18 446 на срок до 1 года и достигли тяжелой олигоспермии [53]. Однако когда они употребляли алкоголь, у них развилась неприятная реакция на дисульфирам, которая остановила разработку этого соединения в качестве мужского противозачаточного средства. Биопсия яичка продемонстрировала полную остановку сперматогенеза на стадии сперматогонии [54], а недавнее исследование с использованием кроличьей модели показало снижение интратестикулярной концентрации ретиноевой кислоты, предшествующее обратимой азооспермии, за счет ингибирования альдегиддегидрогеназы 1a2 (ALDh2a2) [55]. необходим для превращения витамина А в ретиноевую кислоту.Ведется разработка соединения, которое специфически ингибирует тестикулярную альдегиддегидрогеназу без влияния на метаболизм алкоголя.

Эпидидимальные мишени: HE6 и CRISP-1

HE6 и CRISP-1 являются потенциальными мишенями для мужской контрацепции, и в настоящее время ведется разработка подходящих и специфических фармакологических средств против этих белков для клинического применения. Рецептор, связанный с G-белком (GPCR) HE6, демонстрирует предпочтительный паттерн экспрессии, специфичный для эпидидимиса, а мыши с нокаутом HE6 заметно снижают фертильность без других гормональных или системных аномалий, вероятно, из-за дефекта реабсорбции тестикулярной жидкости в эфферентных придатках яичка [56]. ].В качестве GPCR он предлагает лекарственную мишень для разработки мужских противозачаточных средств.

CRISP-1, гликопротеин, секретируемый эпителием придатка яичка, подавляет капацитацию сперматозоидов и ингибирует слияние сперматозоидов с яйцеклетками у крыс и млекопитающих [57].

Воздействие на подвижность сперматозоидов или слияние сперматозоидов и яйцеклеток

N-бутилдеоксиноджиримицин

Агенты, воздействующие на подвижность сперматозоидов, не всегда эффективны у разных видов, и миглустат является таким примером. Исследования на мышах показали, что N-бутилдезоксиногиримицин (миглустат), ингибитор биосинтеза гликосфинголипидов, приводит к обратимому бесплодию [58].Однако введение миглустата в терапевтических дозах, по-видимому, не влияет на сперматогенез у человека без изменения концентрации, подвижности или морфологии сперматозоидов [59].

CatSpers

Ионные каналы CatSpers представляют собой семейство тетрамерных, активируемых подщелачиванием проницаемых для кальция ионных каналов, уникальных для сперматозоидов. Поток кальция через CatSper вызывает гиперактивацию сперматозоидов, а прогестерон, по-видимому, играет разрешающую роль в функции CatSper [60]. На сегодняшний день CatSpers являются единственными кальциевыми каналами, функция которых была подтверждена методом зажима цельноклеточного пластыря в сперме.Нарушение генов CatSper приводит к бесплодию самцов мышей с заметным снижением подвижности сперматозоидов и невозможностью оплодотворения интактных яйцеклеток. Более того, мутации или делеции в CatSper1 и CatSper2 связаны с бесплодием у людей [61]. Специфичность CatSpers в отношении сперматозоидов делает их привлекательными мишенями для разработки мужских контрацептивов, и поиск специфических ингибиторов продолжается. Такие молекулы могут облегчить мужскую контрацепцию «по требованию», поскольку они нацелены на позднюю стадию оплодотворения и, предположительно, могут быть доставлены либо через мужчину, либо, возможно, вводиться женщинам конкретно в репродуктивный тракт, тем самым сводя к минимуму нецелевое и долгосрочное воздействие.

3-фосфатдегидрогеназа-S

Подвижность сперматозоидов необходима для процесса оплодотворения и требует аденозинтрифосфата, который синтезируется посредством аэробного гликолиза. 3-Фосфатдегидрогеназа-S (GAPDS) представляет собой фермент, необходимый для специфического гликолиза сперматозоидов: нарушение делает самцов мышей бесплодными. [62] Было идентифицировано несколько низкомолекулярных ингибиторов [63]. Как и CatSper, этот подход также имеет потенциал для контрацепции более и более короткого действия. Самыми большими проблемами являются минимизация перекрестной реактивности и нецелевых эффектов, а также достижение эффективных концентраций препарата в яичках, женских половых путях или и там, и там.

Заключение

Гормональный подход к мужской контрацепции продолжает развиваться медленно. Также был определен ряд многообещающих целей для негормональной мужской контрацепции. В настоящее время одно из самых больших препятствий в разработке мужских противозачаточных средств заключается в выявлении фармакологических средств, которые надежно делают мужчин бесплодными и полностью обратимы и безопасны для длительного использования, поскольку мужчины могут использовать эти лекарства в течение многих лет. Поэтому разработка новых препаратов и тщательный контроль параметров их безопасности имеют первостепенное значение.

Серьезная неудача в новых методах мужской контрацепции произошла несколько лет назад, когда основные фармацевтические спонсоры исследований мужских гормональных контрацептивов прекратили свою поддержку. Финансирование в этой области остается ограниченным, несмотря на поддержку со стороны Отдела исследований и разработок противозачаточных средств Национального института здравоохранения. Поскольку население мира превышает 7,1 миллиарда человек, а 800 женщин в день продолжают умирать при родах во всем мире, необходимы дополнительные ресурсы [64]. Цель состоит в том, чтобы решить текущие проблемы общественного здравоохранения и неравенства нежелательной беременности, предоставив прагматичный выбор противозачаточных средств как для мужчин, так и для их партнеров-женщин.

Программа исследований

  • Выявление механизмов неугнетения сперматогенеза.

  • Оптимизация введения тестостерона длительного действия.

  • Уточнение важности ключевых метаболических показателей избыточного или недостаточного приема стероидов.

  • Разработка животных моделей сперматогенеза и функции придатка яичка для человека.

Сноски

Конфликт интересов

JC, STP, RAA, нет.Исследования авторов в этой области поддерживаются Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек T32 DK 007247-36, Программой обучения диабету, ожирению и метаболизму, Национальным институтом старения R01 AG037603A, Национальным институтом детского здоровья и развития Юнис Шрайвер. и U54 HD042454-06, а также профессорскую степень Роберта Д. Макмиллена.

Ссылки

1. Heinemann K, Saad F, Wiesemes M, et al. Отношение к контролю мужской фертильности: результаты многонационального исследования на четырех континентах.Хум Репрод. 2005; 20: 549–56. [PubMed] [Google Scholar]2. Глейзер А.Ф., Анакве Р., Эверингтон Д. и др. Доверили бы женщины своим партнерам принимать мужские таблетки? Хум Репрод. 2000;15:646–9. [PubMed] [Google Scholar]3. Мартин К.В., Андерсон Р.А., Ченг Л. и соавт. Потенциальное влияние гормональной мужской контрацепции: межкультурные последствия для разработки новых препаратов. Хум Репрод. 2000; 15: 637–45. [PubMed] [Академия Google]*5. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужского пола F. Противозачаточная эффективность тестостерон-индуцированной азооспермии и олигозооспермии у нормальных мужчин.Фертил Стерил. 1996; 65: 821–9. [PubMed] [Google Scholar]6. Противозачаточная эффективность азооспермии, вызванной тестостероном, у нормальных мужчин. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужской фертильности. Ланцет. 1990; 336: 955–9. [PubMed] [Google Scholar]7. Bagatell CJ, Heiman JR, Matsumoto AM и др. Метаболические и поведенческие эффекты высоких доз экзогенного тестостерона у здоровых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 561–7. [PubMed] [Google Scholar]8. Sjogren B, Gottlieb C. Тестостерон для мужской контрацепции в течение одного года: отношение, благополучие и качество сексуальной жизни.Контрацепция. 2001; 64: 59–65. [PubMed] [Google Scholar]9. Gu YQ, Wang XH, Xu D и др. Многоцентровое исследование противозачаточной эффективности инъекционного ундеканоата тестостерона у здоровых китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 562–8. [PubMed] [Академия Google]*10. Гу И, Лян С, Ву В и др. Многоцентровое исследование эффективности инъекций тестостерона ундеканоата у китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:1910–5. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хандельсман Д.Дж., Фарли Т.М., Перегудов А. и др.Факторы неравномерной индукции азооспермии энантатом тестостерона у нормальных мужчин. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужской фертильности Fertil Steril. 1995; 63: 125–33. [PubMed] [Google Scholar] 12. Киннибург Д., Чжу Х., Ченг Л. и др. Пероральный прием дезогестрела с таблетками тестостерона вызывает стойкое подавление сперматогенеза вплоть до азооспермии как у белых, так и у китайских мужчин. Хум Репрод. 2002; 17:1490–501. [PubMed] [Google Scholar] 13. Андерсон Р.А., Ван Дер Спуй З.М., Дада О.А. и соавт.Исследование гормональной мужской контрацепции у африканских мужчин: подавление сперматогенеза пероральным дезогестрелом с депо-тестостероном. Хум Репрод. 2002; 17: 2869–77. [PubMed] [Академия Google]*14. Тернер Л., Конвей А.Дж., Хименес М. и др. Противозачаточная эффективность комбинации депо-прогестина и андрогена у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4659–67. [PubMed] [Google Scholar] 15. Бухтер Д., фон Эккардштейн С., фон Эккардштейн А. и др. Клинические испытания трансдермального тестостерона и перорального левоноргестрела для мужской контрацепции.J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1244–9. [PubMed] [Google Scholar] 16. Гонсало И.Т., Свердлофф Р.С., Нельсон А.Л. и др. Имплантаты левоноргестрела (Норплант II) для клинических испытаний мужской контрацепции: комбинация с трансдермальным и инъекционным тестостероном. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3562–72. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пейдж С.Т., Амори Дж.К., Анавальт Б.Д. и др. Гель тестостерона в сочетании с ацетатом депомедроксипрогестерона представляет собой эффективную схему гормональной контрацепции для мужчин и не усиливается при добавлении антагониста ГнРГ.J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4374–80. [PubMed] [Google Scholar] 18. Илани Н., Рот М.Ю., Амори Дж.К. и др. Новая комбинация трансдермальных гелей тестостерона и несторона для мужской гормональной контрацепции. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3476–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Амори Дж.К., Пейдж С.Т., Анавальт Б.Д. и др. Приемлемость комбинированного режима мужской контрацепции с гелем тестостерона и ацетатом депомедроксипрогестерона. Контрацепция. 2007; 75: 218–23. [PubMed] [Google Scholar] 20.Лю П.Ю., Свердлофф Р.С., Кристенсон П.Д. и соавт. Группа по гормональной мужской контрацепции. Скорость, степень и модификаторы восстановления сперматогенеза после гормональной мужской контрацепции: комплексный анализ. Ланцет. 2006; 367:1412–20. [PubMed] [Академия Google]*21. Чжан Ф.П., Пакарайнен Т., Поутанен М. и др. Низкая гонадотропин-независимая конститутивная продукция тестикулярного тестостерона достаточна для поддержания сперматогенеза. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:13692–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22.Бебб Р.А., Анавальт Б.Д., Кристенсен Р.Б. и соавт. Комбинированное введение левоноргестрела и тестостерона вызывает более быстрое и эффективное подавление сперматогенеза, чем монотерапия тестостероном: многообещающий подход к мужской контрацепции. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 757–62. [PubMed] [Google Scholar] 23. Анавальт Б.Д., Эмори Дж.К., Хербст К.Л. и соавт. Внутримышечный тестостерон энантат в сочетании с очень низкими дозами перорального левоноргестрела подавляет сперматогенез, не вызывая увеличения веса у нормальных молодых мужчин: рандомизированное клиническое исследование.Дж Андрол. 2005; 26: 405–13. [PubMed] [Google Scholar] 24. Хербст К.Л., Анавальт Б.Д., Амори Дж.К. и соавт. Схема мужской контрацепции тестостерона и левоноргестрела значительно увеличивает безжировую массу у здоровых молодых мужчин за 4 недели, но ослабляет уменьшение жировой массы, вызванное одним тестостероном. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1167–73. [PubMed] [Google Scholar] 25. Gui YL, He CH, Amory JK, et al. Мужская гормональная контрацепция: подавление сперматогенеза инъекционным тестостероном ундеканоатом отдельно или с имплантатами левоноргестрела у китайских мужчин.Дж Андрол. 2004; 25:720–7. [PubMed] [Google Scholar] 26. Ван C, Ван XH, Нельсон А.Л. и др. Имплантаты левоноргестрела усиливали подавление сперматогенеза имплантатами тестостерона: сравнение между китайскими и некитайскими мужчинами. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 460–70. [PubMed] [Google Scholar] 27. Андерсон Р.А., Киннибург Д., Бэрд Д.Т. Подавление сперматогенеза имплантатами этоногестрела с депо-тестостероном: потенциал для мужской контрацепции длительного действия. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3640–9.[PubMed] [Google Scholar] 28. Брейди Б.М., Амори Дж., Перхентупа А. и др. Многоцентровое исследование по изучению подкожных имплантатов этоногестрела с инъекционным деканоатом тестостерона в качестве потенциального мужского контрацептива длительного действия. Хум Репрод. 2006; 21: 285–94. [PubMed] [Академия Google]*29. Моммерс Э., Керсемакерс В.М., Эллисен Дж. и др. Мужская гормональная контрацепция: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2572–80. [PubMed] [Google Scholar]*30. Мериджола М.С., Костантино А., Саад Ф. и др.Энантат норэтистерона плюс ундеканоат тестостерона для мужской контрацепции: влияние различных интервалов инъекций на сперматогенез, репродуктивные гормоны, яички и простату. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:2005–14. [PubMed] [Google Scholar] 31. Гу Ю.К., Тонг Дж.С., Ма Д.З. и др. Мужская гормональная контрацепция: эффекты инъекций тестостерона ундеканоата и депо медроксипрогестерона ацетата с восьминедельными интервалами у китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2254–62. [PubMed] [Google Scholar] 32.Мериджиола М.С., Бремнер В.Дж., Костантино А. и соавт. Низкая доза ацетата ципротерона и энантата тестостерона для контрацепции у мужчин. Хум Репрод. 1998; 13:1225–9. [PubMed] [Google Scholar] 33. Мериджола М.С., Костантино А., Черполини С. и др. Ундеканоат тестостерона поддерживает подавление сперматогенеза, вызванное ацетатом ципротерона в сочетании с ундеканоатом тестостерона у нормальных мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5818–26. [PubMed] [Академия Google]*34. Лю П.Ю., Свердлофф Р.С., Анавальт Б.Д. и соавт. Детерминанты скорости и степени подавления сперматогенеза при гормональной мужской контрацепции: комплексный анализ.J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1774–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Swerdloff RS, Bagatell CJ, Wang C, et al. Подавление сперматогенеза у мужчин, вызванное антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона Nal-Glu и энантатом тестостерона (TE), поддерживается только TE. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 3527–33. [PubMed] [Google Scholar] 36. Бере Х.М., Клиш С., Лемке Б. и соавт. Подавление сперматогенеза до азооспермии при комбинированном введении антагониста ГнРГ и 19-нортестостерона не может поддерживаться только этим неароматизируемым андрогеном.Хум Репрод. 2001;16:2570–7. [PubMed] [Google Scholar] 37. Амори Дж.К., Леонард Т.В., Пейдж С.Т. и др. Пероральное введение антагониста ГнРГ ацилина в таблетированной форме, усиленной GIPET, резко подавляет сывороточный тестостерон у нормальных мужчин: фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы. Рак Chemother Pharmacol. 2009; 64: 641–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]*38. Андерсон Р.А., Уоллес А.М., Саттар Н. и др. Доказательства тканевой селективности синтетического андрогена 7а-метил-19-нортестостерона у мужчин с гипогонадизмом.Дж. Клин Эндокринол. 2003; 88: 2784–893. [PubMed] [Google Scholar] 39. фон Эккардштейн С., Ноэ Г., Брач ​​В. и др. Клинические испытания имплантатов 7 альфа-метил-19-нортестостерона для возможного использования в качестве контрацептива длительного действия для мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5232–9. [PubMed] [Google Scholar]40. Уолтон М.Дж., Кумар Н., Бэрд Д.Т. и соавт. 7альфа-метил-19-нортестостерон (МЕНТ) против тестостерона в сочетании с имплантатами этоногестрела для подавления сперматогенеза у здоровых мужчин. Дж Андрол. 2007; 28: 679–88.[PubMed] [Google Scholar]41. Аттарди Б.Дж., Энгбринг Дж.А., Гропп Д. и др. Разработка диметандролона 17бета-ундеканоата (ДМАУ) в качестве орального мужского гормонального контрацептива: индукция бесплодия и восстановление фертильности у взрослых самцов кроликов. Дж Андрол. 2011;32:530–40. [PubMed] [Google Scholar]42. Уэйтс GM, Ван C, Гриффин PD. Госсипол: причины его непризнания в качестве безопасного, обратимого препарата для снижения фертильности у мужчин. Int J Androl. 1998; 21:8–12. [PubMed] [Google Scholar]43. Хильд С.А., Аттарди Б.Дж., Рил М.Р.Способность антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона, ацилина, предотвращать необратимое бесплодие, вызванное инденопиридином, CDB-4022, у взрослых самцов крыс: роль тестостерона. Биол Репрод. 2004; 71: 348–58. [PubMed] [Google Scholar]44. Hild SA, Marshall GR, Attardi BJ, et al. Разработка l-CDB-4022 в качестве нестероидного мужского орального контрацептива: индукция и восстановление после тяжелой олигоспермии у взрослых самцов яванского макака (Macaca fascicularis) Эндокринология. 2007; 148:1784–96. [PubMed] [Google Scholar]45.Марканте М.Л., Натали П.Г., Флориди А. и др. Влияние AF 1312/TS и лонидамина на культивируемые клетки Сертоли. Химиотерапия. 1981; 27 (Приложение 2): 43–9. [PubMed] [Google Scholar]46. Де Мартино С., Малькорни В., Белоччи М. и др. Влияние AF 1312 TS и лонидамина на семенники млекопитающих. Морфологическое исследование. Химиотерапия. 1981; 27 (Приложение 2): 27–42. [PubMed] [Google Scholar]47. Грима Дж., Сильвестрини Б., Ченг С.И. Обратимое ингибирование сперматогенеза у крыс, использующих новый мужской контрацептив, 1-(2,4-дихлорбензил)-индазол-3-карбогидразид.Биол Репрод. 2001;64:1500–8. [PubMed] [Google Scholar]48. Мок К.В., Мрук Д.Д., Ли П.П. и др. Аджудин, потенциальный мужской контрацептив, оказывает свое действие локально в семенном эпителии семенников млекопитающих. Репродукция. 2011; 141: 571–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Таш Дж.С., Аттарди Б., Хильд С.А. и др. Новое мощное производное индазолкарбоновой кислоты блокирует сперматогенез и оказывает контрацептивное действие на крыс после однократного перорального приема. Биол Репрод. 2008;78:1127–38. [PubMed] [Google Scholar]*50.Мацук М.М., Маккеун М.Р., Филиппакопулос П. и соавт. Ингибирование BRDT низкомолекулярными средствами для мужской контрацепции. Клетка. 2012; 150:673–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Чанг С.С., Ван Х., Робертс С.С. и др. Пероральное введение антагониста рецептора ретиноевой кислоты обратимо ингибирует сперматогенез у мышей. Эндокринология. 2011; 152:2492–502. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Чанг С.С., Куэльяр Р.А., Ван Х и др. Фармакологическая активность альфа-селективных антагонистов рецепторов ретиноевой кислоты и.ACS Med Chem Lett. 2013; 4: 446–50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. Хеллер К.Г., Мур Д.Дж., Полсен К.А. Подавление сперматогенеза и хроническая токсичность у мужчин новой серией бис(-дихлорацетил)диаминов. Toxicol Appl Pharmacol. 1961; 3: 1–11. [PubMed] [Google Scholar]54. Heller CG, Flageolle BY, Matson LJ. Гистопатология яичек человека при воздействии бис(дихлорацетил)диаминов. Exp Mol Pathol Suppl. 1963; 2: 107–14. [PubMed] [Google Scholar]*55. Амори Дж.К., Мюллер С.Х., Шимшони Дж.А. и др.Подавление сперматогенеза бисдихлорацетилдиаминами опосредовано ингибированием биосинтеза ретиноевой кислоты в яичках. Дж Андрол. 2011;32:111–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Дэвис Б., Бауманн С., Кирхгоф С. и др. Направленная делеция эпидидимального рецептора HE6 приводит к дисрегуляции жидкости и мужскому бесплодию. Мол Селл Биол. 2004; 24:8642–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. Робертс К.П., Энсруд К.М., Вутерс Дж.Л. и др. Секретируемый эпидидимом белок Crisp-1 и функция сперматозоидов.Мол Селл Эндокринол. 2006; 250:122–7. [PubMed] [Google Scholar]58. ван дер Споэль А.С., Джеякумар М., Баттерс Т.Д. и др. Обратимое бесплодие у самцов мышей после перорального введения алкилированных иминосахаров: негормональный подход к мужской контрацепции. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:17173–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Эмори Дж.К., Мюллер С.Х., Пейдж С.Т. и др. Миглустат не оказывает явного влияния на сперматогенез у здоровых мужчин. Хум Репрод. 2007; 22: 702–7. [PubMed] [Google Scholar]61.Лишко П.В., Киричок Ю., Рен Д. и др. Контроль мужской фертильности с помощью ионных каналов сперматозоидов. Энн Рев Физиол. 2012;74:453–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Мики К., Ку В., Гулдинг Э. Х. и др. Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа-S, специфичный для сперматозоидов гликолитический фермент, необходим для подвижности сперматозоидов и мужской фертильности. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101:16501–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Секстон Дж.З., Даньшина П.В., Ламсон Д.Р. и соавт. Разработка и внедрение высокопроизводительного скрининга специфичной для спермы человека изоформы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDHS) Curr Chem Genomics.2011;5:30–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Сенгупта С. Нью-Йорк Таймс. 12 февраля 2014 г. В отчете ООН говорится, что прогресс для женщин неравномерный. [Google Scholar]

Мужские противозачаточные средства

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Авторская рукопись; Доступен в PMC 2016 1 января 11.

Опубликовано в финальной редактированной форме AS:

PMCID: PMC4707936

NIHMSID: NIHMS682499

, MD, A , MD, PCD, профессор, A и, MD, PHD , FRCOG, профессор b, *

Цзин Чао

а Отделение эндокринологии и диабета, Вашингтонский университет, Сиэтл, США

Стефани Т.Страница

a Отделение эндокринологии и диабета, Вашингтонский университет, Сиэтл, США

Richard A. Anderson

b MRC Center for Reproductive Health, Queen’s Medical Research Institute, University of Edinburgh, Edinburgh, UK

a Отделение эндокринологии и диабета Вашингтонского университета, Сиэтл, США

b Центр репродуктивного здоровья MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, Великобритания

См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья .

Abstract

Очевидные данные показывают, что многие мужчины и женщины приветствовали бы новые мужские методы контрацепции, но ни один из них не стал доступным. Гормональный подход основан на подавлении гонадотропинов и, таким образом, тестикулярной функции и сперматогенеза, и исследовался в течение нескольких десятилетий. Этот подход позволяет добиться достаточного подавления сперматогенеза для эффективной контрацепции у большинства мужчин, но не у всех; причина недостаточной реакции этих мужчин неясна.В качестве альтернативы негормональный подход основан на выявлении специфических процессов в развитии, созревании и функционировании сперматозоидов. В моделях на животных был идентифицирован ряд целей, и они были эффективно нацелены. Этот подход, однако, в настоящее время остается в доклинической области. Таким образом, есть основания полагать, что безопасные, эффективные и обратимые методы контрацепции для мужчин могут быть разработаны.

Ключевые слова: сперматогенез, контрацепция, яичко, тестостерон.В результате исследования и усилия в области планирования семьи традиционно больше сосредотачивались на женских методах контрацепции. За последние 50 лет женщинам стал доступен широкий спектр обратимых противозачаточных средств; однако использование мужских методов контрацепции остается ограниченным. Презервативы, появившиеся 300–400 лет назад, обеспечивают защиту от заболеваний, передающихся половым путем, при правильном использовании, но связаны с высоким уровнем неудачной контрацепции: 12 из 100 пар забеременели в течение первого года их использования.Вазэктомия, безопасная и простая амбулаторная хирургическая процедура, имеет частоту неудач менее 1%, но может потребоваться несколько месяцев для достижения полной контрацептивной эффективности, а реверсивная вазэктомия является дорогостоящей и ненадежной. Недавние исследования показали, что как мужчины, так и женщины разных рас, религий и национальностей все больше интересуются новыми мужскими методами контрацепции [1–3]. Идеальная мужская контрацепция быстро привела бы к стойкой и полностью обратимой азооспермии без побочных эффектов, таких как влияние на либидо или увеличение простаты.В идеале это обеспечит дополнительные преимущества для здоровья, такие как химиопрофилактика или повышение качества жизни.

Гормональные и негормональные фармакологические методы мужской контрацепции изучаются. Гормональные методы мужской контрацепции основаны на подавлении гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и, таким образом, сперматогенеза (). Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), секретируемый гипоталамусом, приводит к пульсирующему выбросу лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из гипофиза в кровоток.Лютеинизирующий гормон стимулирует клетки Лейдига яичек, что приводит к выработке тестостерона. Фолликулостимулирующий гормон взаимодействует с клетками Сертоли, поддерживая сперматогенез. И ФСГ, и лютеинизирующий гормон необходимы для нормального сперматогенеза у мужчин. Максимальное подавление обоих гормонов обычно приводит к азооспермии [4], хотя во многих исследованиях, описанных ниже, у части мужчин сохраняется низкая концентрация сперматозоидов в эякуляте. Этот двойной гормональный контроль сперматогенеза регулируется отрицательной обратной связью тестостерона (и в меньшей степени ингибина В) с гипоталамусом и гипофизом.Следовательно, введение экзогенного тестостерона подавляет продукцию ГнРГ, лютеинизирующего гормона и ФСГ, вызывая обратимое ингибирование продукции эндогенного тестостерона и сперматогенеза.

Основа гормонального подхода к мужской контрацепции. Слева: нормальная мужская репродуктивная функция. Гонадотропины, лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон, соответственно, поддерживают функцию клеток Лейдига и клеток Сертоли в яичках и, таким образом, сперматогенез. Выработка тестостерона поддерживает нормальную мужскую функцию во всем организме и способствует обратной связи между гипоталамо-гипофизарной активностью.При гормональном подходе (справа) экзогенный тестостерон, прогестагены или антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона подавляют секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона и, таким образом, сперматогенез и выработку тестостерона. Поэтому введение тестостерона необходимо для поддержания нормальных мужских физиологических функций, а также для подавления гонадотропина. ФСГ, фолликулостимулирующий гормон; GnRH, гонадотропин-высвобождающий гормон; ЛГ, лютеинизирующий гормон; Т, тестостерон.

Негормональные противозачаточные средства направлены на нарушение сперматогенеза или взаимодействия сперматозоида и яйцеклетки путем вмешательства в подвижность сперматозоидов или процессы, участвующие в оплодотворении. Теоретические преимущества негормональной контрацепции включают специфичность мишени, которая может свести к минимуму системные побочные эффекты, которые могут быть связаны с препаратами на основе гормонов, и возможность более быстрого начала действия.

В этом обзоре мы сначала суммируем последние достижения в области мужской контрацепции, уделяя особое внимание новым схемам, которые могут быть внедрены в клиническую практику в ближайшем будущем.

Методы мужской гормональной контрацепции

Целью мужской гормональной контрацепции является ингибирование сперматогенеза, достаточное для развития азооспермии; однако ранние исследования мужской гормональной контрацепции показали, что концентрация сперматозоидов менее 1 млн/мл, классифицируемая как «тяжелая олигоспермия», связана с низкой частотой наступления беременности (около 1% в год), эффективность аналогична эффективности женских гормональных контрацептивов. контрацептивы [5]. Поэтому тяжелая олигоспермия считается стандартом для мужских гормональных контрацептивов и в настоящее время используется в качестве конечной точки при клинической разработке этих методов.Для полного эффекта мужских гормональных контрацептивов требуется интервал в 2–3 месяца, что аналогично времени, необходимому для полной эффективности вазэктомии.

Гормональные контрацептивы подавляют выработку эндогенного тестостерона посредством отрицательной обратной связи на гипоталамус и гипофиз. Поэтому важно заменить периферический тестостерон достаточным введением андрогенов, чтобы предотвратить развитие симптомов, связанных с дефицитом андрогенов, таких как низкое либидо, эректильная дисфункция, изменения настроения и поведения, а также нарушение некоторых метаболических процессов.Напротив, супрафизиологическая доза тестостерона может быть связана с нежелательными побочными эффектами, такими как акне, повышение концентрации гемоглобина и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Таким образом, целесообразно, чтобы гормональные режимы были направлены на поддержание уровня тестостерона в сыворотке и, как следствие, действия андрогенов на ткани-мишени в пределах нормального физиологического диапазона.

Только тестостерон в качестве мужского гормонального контрацептива

Тестостерон энантат

После многих лет исследований Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) провела два крупных многоцентровых исследования эффективности мужских гормональных контрацептивов в период с конца 1980-х по начало 1990-х годов с использованием внутримышечного введения. Тестостерон энантат в качестве единственного противозачаточного средства.Эти «доказательные» испытания показали, что энантат тестостерона является обратимым и эффективным противозачаточным средством для большинства мужчин. В первом исследовании [6] у 65% мужчин развилась азооспермия в среднем через 4 месяца, с 0–0,8 беременностями на 100 человеко-лет, что эквивалентно показателю эффективности более 99%. Еще 30% мужчин стали олигоспермиями (<3 миллионов сперматозоидов/мл). Во втором исследовании ВОЗ приняли участие 399 мужчин, преимущественно азиатского происхождения, которым еженедельно вводили 200 мг тестостерона энантата [5]. Все мужчины, кроме восьми (2%), стали азооспермиями или олигоспермиями, при этом общая фертильность снизилась до 8.1 беременность на 100 человеко-лет. Примечательно, что ни один из мужчин, у которых развилась азооспермия, не забеременел. После прекращения инъекций тестостерона выработка спермы у всех испытуемых нормализовалась.

Серьезных нежелательных явлений в этих исследованиях не наблюдалось, а самочувствие, качество жизни, сексуальная функция и когнитивная функция сохранялись или слегка улучшались у мужчин, получавших тестостерон энантат, по сравнению с исходным уровнем. [7,8] Тем не менее, несколько основных недостатков делают тестостерон энантат непрактичным в качестве единственного средства гормональной контрацепции: задержка между приемом первой дозы и эффективностью контрацепции в 3–4 месяца, возможность фертильности у немногих мужчин, которым не удается подавить свою сперму. концентрация ниже 1 млн сперматозоидов/мл и неудобная частота еженедельных инъекций.Побочные эффекты, по-видимому, были дозозависимыми и обратимыми, включая акне, увеличение веса, уменьшение объема яичек, повышение уровня гемоглобина и снижение уровня холестерина ЛПВП на 10–15%, что отражает супрафизиологический уровень тестостерона в сыворотке при этом режиме. . Тем не менее, это были важные исследования, продемонстрировавшие обратимую противозачаточную эффективность у большого числа мужчин.

Тестостерона ундеканоат

Разработка инъекционной формы тестостерона длительного действия потребовала много времени, чтобы достичь клинической практики.Инъекционный ундеканоат тестостерона позволяет делать одну инъекцию каждые 10–12 недель для замены тестостерона у мужчин с гипогонадизмом. Два крупных исследования, проведенных в Китае, показали, что ундеканоат тестостерона является весьма приемлемым, эффективным и безопасным средством мужской контрацепции. В обоих исследованиях ежемесячно вводили 500 мг ундеканоата тестостерона в виде монотерапии. Первое исследование показало, что 299 из 308 включенных мужчин достигли либо азооспермии, либо олигоспермии (<3 миллионов сперматозоидов/мл) [9] и продолжали использовать инъекции ундеканоата тестостерона в качестве единственного средства контрацепции в течение 1 года.Впоследствии у шести мужчин было обнаружено повышение концентрации сперматозоидов, несмотря на инъекции ундеканоата тестостерона, а общая эффективность контрацепции составила 96,7%. Последующее исследование фазы III, проведенное в Китае, в котором приняли участие 1045 мужчин, показало, что у 94% мужчин в исследовании развилась тяжелая олигоспермия с коэффициентом фертильности 1,1 на 100 мужчин после 30 месяцев лечения и аналогичной общей эффективностью контрацепции 95%. [10].

Лечение ундеканоатом тестостерона приводило к более медленному времени восстановления сперматогенеза по сравнению с энантатом тестостерона.Дискомфорт в месте инъекции был основным побочным эффектом, за которым следовали прыщи (отражающие супрафизиологическую дозу тестостерона) и небольшое уменьшение объема яичек. Другие дозозависимые побочные эффекты, в том числе повышение уровня гемоглобина, вызывают особую озабоченность в связи с широким применением этого подхода.

Наиболее важно то, что противозачаточная эффективность схем, содержащих только тестостерон, не одинакова. Хотя азиатские мужчины достигают высоких показателей азооспермии (90–100%), только 60% белых мужчин имеют ее [11].Основа этих этнических различий не выяснена, но ясно, что необходима дополнительная терапия для достижения соответствующей эффективности в сочетании с тестостероном в разных этнических группах.

Таблетки тестостерона

Имплантируемые таблетки тестостерона предлагают альтернативный путь доставки, обеспечивают стабильную концентрацию тестостерона и требуют замены только каждые 3–6 месяцев. Гранулы тестостерона исследовались отдельно, но, как и в случае с инъекционным тестостероном, комбинации с прогестагенами оказались более эффективными.В двух исследованиях по контрацепции изучалась эффективность гранул тестостерона в сочетании с имплантатами этоногестрела, и была обнаружена общая частота азооспермии 85% (83 из 98 мужчин) [12,13]. Точно так же комбинация гранул тестостерона и депомедроксипрогестерона (DMPA) была эффективной и хорошо переносимой в пилотном исследовании эффективности среди пар в Австралии [14] (обсуждается ниже). Тестостерон, назначаемый в виде гранул, по-видимому, оказывает лишь незначительное влияние на уровень холестерина ЛПВП, если вообще влияет, и эти схемы имеют мало побочных эффектов.Хотя долгосрочные клинические последствия остаются неясными, сведение к минимуму нерепродуктивных эффектов схем контрацепции остается желательным для широкого использования.

Трансдермальный тестостерон

Трансдермальный тестостерон можно вводить в виде пластырей или гелей. Первый успешно использовался для восстановления эугонадизма у мужчин с гипогонадизмом. Однако даже когда пластыри тестостерона комбинируются с прогестином, они не доказали свою эффективность в качестве метода мужской контрацепции [15,16], при этом менее 50% мужчин достигают олиго- или азооспермии, по-видимому, из-за более низких количеств тестостерона. в целом, а также отсутствие высоких пиковых уровней, не полностью подавляющих секрецию гонадотропинов.Более того, пластыри связаны с высокой частотой раздражения кожи, что привело к прекращению использования почти у четверти участников одного исследования [16].

Гель тестостерона продемонстрировал эффективность при лечении гипогонадизма и лучшее подавление сперматогенеза по сравнению с пластырями тестостерона в сочетании с прогестином. Сам по себе гель тестостерона не тестировался в качестве противозачаточного средства. Комбинация ежедневного геля тестостерона и внутримышечного введения ДМПА каждые 3 месяца привела к тяжелой олигоспермии у 90% участников [17] (см. ниже).Побочные эффекты этого режима были хорошо переносимыми и обратимыми и включали легкую форму акне, умеренное увеличение веса, небольшое снижение холестерина ЛПВП и общего холестерина, в то время как гематокрит оставался неизменным, что отражало отсутствие высоких пиковых уровней тестостерона. 18].

Схемы контрацепции с использованием гелей тестостерона вызывают меньшее раздражение кожи и вполне приемлемы для мужчин [19]. Недостатки включают необходимость ежедневного применения и возможность передачи партнершам или детям.Однако этого можно избежать, если использовать эти продукты в соответствии с указаниями, а мужчин проконсультировать о подходящем времени нанесения и мытья.

Комбинации тестостерона и прогестина

Прогестины действуют в качестве дополнительного мужского противозачаточного средства с тестостероном, усиливая ингибирование секреции гонадотропина, что приводит к улучшению подавления спермы [20]. Прогестины также могут оказывать прямое действие на яички, что может дополнительно модулировать сперматогенез или сперматозоид [21].

Различные прогестины использовались в сочетании с тестостероном в испытаниях противозачаточных средств ().Эти стероиды различаются по структуре, что приводит к степени андрогенной активности по сравнению с чисто прогестагенной активностью. Прогестины первого и второго поколения (эстраны и гонаны первого поколения соответственно) являются производными 19-нортестостерона и, как правило, обладают андрогенным действием (хотя такие соображения более актуальны для приема женщинами, чем мужчинами), в то время как препараты третьего и четвертого поколений прогестины обладают меньшей андрогенной активностью.

Таблица 1

Основные характеристики методов мужской контрацепции на основе тестостерона.

Препарат Основные характеристики
Тестостерон отдельно (инъекции, пеллеты, гель) Необходимы высокие дозы, поэтому андрогенные побочные эффекты; относительно низкие показатели азооспермии, особенно у белых мужчин.
С левоноргестрелом Хорошая эффективность; Изменения ЛПВП-холестерина; оральные и имплантационные варианты СПГ.
С этоногестрелом Состав имплантата; низкий метаболический эффект.
С норэтистерона энантатом Инъекционный препарат длительного действия; возможность совместной разработки с ундеканоатом тестостерона; в настоящее время исследуется в испытании эффективности.
С ацетатом медроксипрогестерона Используется с таблетками и гелем тестостерона; иногда пролонгированное действие.
С нестороном Новый неандрогенный прогестаген.
С ципротерона ацетатом Антиандрогенная активность; может иметь отношение к метаболическим эффектам и эффективности контрацепции.
С антагонистами ГнРГ Пептиды, поэтому требуют частых инъекций; дорогой по сравнению с гестагенами; отсутствие метаболических эффектов; потенциально полезно для начального подавления сперматогенеза; становятся доступными новые пероральные агенты.
Левоноргестрел и тестостерон

Левоноргестрел представляет собой гонан первого поколения, который широко используется у женщин и имеет преимущество хорошей биодоступности при пероральном приеме. Он использовался в ряде небольших испытаний мужских гормональных контрацептивов в сочетании с тестостероном, в том числе в серии исследований по титрованию низких доз с целью ограничения побочных эффектов.Рандомизированное контролируемое исследование, в котором приняли участие 36 белых мужчин, показало, что комбинация левоноргестрела и тестостерона энантата приводила к более высокой частоте азооспермии и тяжелой олигоспермии по сравнению с монотерапией тестостероном энантатом [22]. В группе, принимавшей комбинацию левоноргестрел-тестостерона энантат, наблюдалось большее увеличение веса и большее снижение уровня холестерина ЛПВП. При использовании левоноргестрела в гораздо более низких дозах подавление спермы не нарушалось, и эти побочные эффекты были сведены к минимуму [23, 24]. Левоноргестрел также успешно использовался в качестве имплантата в сочетании с инъекциями ундеканоата тестостерона длительного действия.В исследовании с участием 62 китайских мужчин использовали имплантат левоноргестрела длительного действия с ундеканоатом тестостерона, и было обнаружено, что у 90% мужчин развилась азооспермия, и у всех была выраженная олигоспермия [25]. Во втором исследовании с участием как китайских, так и некитайских мужчин одни только имплантаты тестостерона не были эффективны у некитайских мужчин; однако комбинация левоноргестрела с тестостероном привела почти к 90% мужчин, достигших тяжелой олигоспермии в обеих группах [26].

Этоногестрел и тестостерон

Этоногестрел, активный метаболит перорально принимаемого дезогестрела, представляет собой прогестин третьего поколения, изначально разработанный как противозачаточное средство для женщин и доставляемый через имплантат, обеспечивающий 3-летнюю контрацепцию.Пилотное исследование, изучающее потенциал этоногестрела как части схемы мужской гормональной контрацепции в сочетании с таблетками тестостерона, было многообещающим [27], что привело к международному многоцентровому исследованию фазы II, в котором приняли участие 130 мужчин и использовали комбинации имплантатов этоногестрела с деканоатом тестостерона в течение 48 недель [27]. 28]. В общей сложности 78–85% мужчин достигли азооспермии с низкой частотой побочных эффектов. Этот режим был дополнительно оптимизирован с использованием инъекций ундеканоата тестостерона, оцененных в исследовании, в котором участвовало 354 мужчины [29].В группе, получавшей высокие дозы этоногестрела, у 94% была достигнута тяжелая олигоспермия. Это исследование, в частности, включало группу плацебо для группы этоногестрела, чтобы обеспечить более четкое определение побочных эффектов. Он также использовал инновационный централизованный метод анализа спермы, основанный на флуоресцентном обнаружении: это позволило обнаружить небольшое количество сперматозоидов и объяснить низкий уровень азооспермии в этом исследовании. Побочные эффекты, связанные с комбинацией, были минимальными и хорошо переносились, без изменения концентрации холестерина ЛПВП.

Норэтистерона энантат и тестостерон

Норэтистерона энантат (НЭТЭ) представляет собой инъекционный прогестин второго поколения длительного действия с антиандрогенным и антиэстрогенным действием. Пилотные исследования показали, что ундеканоат тестостерона в сочетании с NETE, вводимый внутримышечно или перорально, приводит к азооспермии у 90% мужчин и тяжелой олигоспермии у оставшихся 10%. Последующие исследования дополнительно изучили оптимальный интервал дозирования NETE в сочетании с ундеканоатом тестостерона для подавления сперматогенеза [30], и эта комбинация была выбрана ВОЗ и CONRAD для дальнейшего изучения в многонациональном исследовании эффективности фазы II с целью набор 400 пар, которые будут использовать 80-недельный режим инъекций (200 мг NETE с 1000 мг ундеканоата тестостерона) для контрацепции в течение года, когда концентрация сперматозоидов у мужчин падает ниже 1 миллиона на мл.Хотя подробные результаты не были опубликованы, предварительные отчеты предполагают, что комбинация ундеканоата тестостерона и NETE хорошо переносилась и имела высокий уровень контрацептивной эффективности.

Депо медроксипрогестерона ацетат и тестостерон

Депо медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) представляет собой прогестин длительного действия с длительной историей использования в качестве противозачаточного средства для женщин. В первом испытании эффективности мужской контрацепции тестостерон-ДМПА приняли участие 55 мужчин в Австралии, в которых использовалась комбинация гранул тестостерона каждые 4-6 месяцев и инъекции ДМПА каждые 3 месяца [14].Пятьдесят три мужчины достигли тяжелой олигоспермии и вступили в фазу эффективности, во время которой беременностей не было. Аналогичное исследование в Китае рандомизировало 30 мужчин для получения либо монотерапии, либо ундеканоата тестостерона с ДМПА [31]. Восстановление концентрации сперматозоидов произошло только в группе, принимавшей только ундеканоат тестостерона. Как упоминалось выше, в более позднем исследовании 44 мужчины были рандомизированы для получения трансдермального геля тестостерона и ДМПА с антагонистом ГнРГ ацилином или без него. [17] В этом исследовании у 90% мужчин развилась тяжелая олигоспермия.Результаты безопасности всех трех испытаний были обнадеживающими, без серьезных побочных эффектов. Как в австралийском, так и в китайском исследованиях наблюдалось повышение концентрации гемоглобина и умеренное увеличение массы тела, тогда как трансдермальное введение тестостерона приводило к минимальным изменениям массы тела и концентрации липидов в сыворотке. При использовании у женщин ДМПА может привести к стойким противозачаточным эффектам, что делает обратимость менее предсказуемой. Поскольку персистирующий ДМПА может продолжать подавлять гонадотропины после введения тестостерона в начальной фазе восстановления, это может вызвать временный гипогонадизм у некоторых мужчин.

Несторон, ципротерона ацетат и тестостерон

Несторон – производный 19-норпрогестерона прогестин с мощным подавлением гонадотропина, разработанный в виде геля, что позволяет использовать «полностью гель» для мужской гормональной контрацепции. Из 99 участников, включенных в исследование этого подхода, 89% достигли азооспермии или тяжелой олигоспермии [18]. Восстановление выработки спермы во время воздействия препарата наблюдалось у четырех мужчин. Значимых нежелательных явлений не произошло, а зарегистрированные побочные эффекты включали легкие угри у одной пятой участников, увеличение веса, небольшое снижение уровня холестерина ЛПВП в сыворотке и небольшое повышение уровня глюкозы в сыворотке натощак, который оставался в пределах нормы у всех мужчин.В настоящее время разрабатывается комбинированный гель несторонон-тестостерон, который может стать многообещающим вариантом контрацепции для мужчин.

Ципротерона ацетат (CPA) представляет собой антиандрогенный прогестин, который в сочетании с тестостероном приводит к глубокому подавлению сперматогенеза с небольшими побочными эффектами. В отличие от других схем, CPA плюс тестостерон приводили к легкой потере веса и небольшому снижению концентрации гемоглобина, оба из которых являются дозозависимыми и связаны с антиандрогенными свойствами CPA, с быстрым и глубоким подавлением спермы [32].Хотя антиандрогенные свойства CPA могли оказывать прямое воздействие на яички, что усиливало подавление спермы, более высокие дозы энантата тестостерона в сочетании с CPA не усиливали контрацептивный потенциал комбинации и, по сути, были связаны с более низкими показателями азооспермии. . В последующем исследовании инъекции ундеканоата тестостерона более длительного действия в сочетании с ежедневным пероральным приемом CPA приводили к азооспермии или тяжелой олигоспермии у 100% участников [33] и могли поддерживаться только ундеканоатом тестостерона или ундеканоатом тестостерона в сочетании с CPA еще в течение 32 недель. .Несмотря на высокие концентрации тестостерона, у мужчин, получавших комбинацию тестостерона и ЦПК, наблюдалось падение уровня гемоглобина. Хотя эти результаты являются многообещающими, CPA не был доступен для дальнейшей оценки.

Парадоксальное отсутствие усиленного подавления выработки сперматозоидов при применении более высоких доз экзогенного тестостерона в сочетании с CPA выдвигает на первый план загадку в разработке мужских гормональных контрацептивов. Почему часть мужчин не может полностью подавить выработку спермы, несмотря на гормональные манипуляции? Первоначальные исследования были сосредоточены на возможности неполного подавления гонадотропинов у некоторых людей, но это не подтвердилось [34].Базовые уровни гормонов и концентрация сперматозоидов также не являются предикторами «неудачи» мужчин с лечением [4]. Вполне возможно, что остаточная, независимая от гонадотропина интратестикулярная продукция андрогенов может поддерживать постоянный низкий уровень сперматогенеза у некоторых мужчин. Эта гипотеза подтверждается работой на мышах с дефицитом лютеинизирующего гормона, у которых низкий уровень независимых от ЛГ интратестикулярных андрогенов поддерживает сперматогенез [21]. Хотя небольшие пилотные исследования у мужчин не подтвердили линейную зависимость между концентрацией андрогенов в яичках и сперматогенезом, недавняя работа продемонстрировала эффективность кетоконазола с дутастеридом (ингибитором 5а-редуктазы) и без него для дальнейшего снижения интратестикулярных андрогенов у мужчин, принимающих мужские гормональные контрацептивы. лечение.Использование этих препаратов вместе с андрогенно-прогестиновыми режимами позволит экспериментально проверить эффективность дальнейшего подавления негонадотропин-зависимой интратестикулярной продукции андрогенов на сперматогенез у мужчин в течение следующих нескольких лет и может стать целью для дальнейшего лечения этих заболеваний. мужчин, которым не удается достичь азооспермии.

Антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона в качестве дополнения к мужским гормональным контрацептивам

Несмотря на повышение эффективности при добавлении прогестинов к тестостерону, у небольшого числа мужчин возникают проблемы с устойчивым сперматогенезом.Один потенциальный механизм, с помощью которого мужчины могут избежать полного подавления, заключается в постоянном низком уровне продукции гонадотропина, ниже предела обнаружения для многих анализов гонадотропина. В отличие от агонистов ГнРГ, которые изначально увеличивают выработку гонадотропина, антагонисты ГнРГ способны сильно подавлять выработку ФСГ и лютеинизирующего гормона в течение нескольких часов после введения. Это свойство было использовано экспериментально для усиления контрацептивных эффектов гормональных схем на уровне гипофиза, особенно в качестве «индукционных» агентов для выключения гонадной оси в попытке сократить время до максимального подавления спермы.

В трех исследованиях оценивалась эффективность пептида-антагониста ГнРГ Nal-Glu в качестве дополнения к тестостерону для мужской контрацепции [4]. Первые два небольших исследования выявили обратимую азооспермию у 14 из 16 мужчин, получавших комбинацию энантата тестостерона и ежедневных подкожных инъекций Nal-Glu; однако в одной трети испытаний не удалось продемонстрировать аддитивный эффект Nal-Glu по сравнению с одним тестостероном энантатом. Nal-Glu также был протестирован как потенциальный агент для индукции азооспермии, и в сочетании с энантатом тестостерона приводил к олигоспермии или азооспермии у 14 из 15 мужчин в течение 12–16 недель [35].Другое исследование показало, что комбинированное введение 19-нортестостерона и антагониста ГнРГ цетрореликса эффективно подавляло сперматогенез до азооспермии у всех шести участников в течение 12 недель [36].

Как Nal-Glu, так и цетрореликс требуют ежедневного подкожного введения, что невозможно в рамках долгосрочного режима контрацепции. Ацилин является антагонистом ГнРГ более длительного действия, который подавляет гонадотропины до 2 недель [17], а также активен после перорального приема [37].Хотя добавление ацилина не ускоряло подавление сперматогенеза и не улучшало показатели тяжелой олигоспермии при использовании в комбинации с энантатом тестостерона и ДМПА [17], высокая эффективность энантата тестостерона в сочетании с ДМПА могла скрыть какие-либо преимущества ацилина. Пероральный ацилин и другие формы новых антагонистов ГнРГ еще предстоит оценить в качестве добавок к андрогенам для мужской контрацепции. В отличие от прогестинов, маловероятно, что антагонисты ГнРГ будут связаны с дополнительными метаболическими побочными эффектами при использовании с тестостероном и, таким образом, заслуживают дальнейшего изучения в этом контексте.

Альтернативные андрогены для гормональной контрацепции

7-Альфа-метил-19-нортестостерон

7-Альфа-метил-19-нортестостерон (МЕНТ) представляет собой андрогенно-анаболический стероид, который в пять раз более андрогенен, чем тестостерон in vitro . Он был успешно разработан в качестве имплантата с целью разработки имплантатов, требующих только ежегодной или даже менее частой установки. Добавление аметильной группы в 7-углеродное положение делает MENT устойчивым к 5-альфа-восстановлению, что является потенциально привлекательным свойством андрогена для мужской гормональной контрацепции, поскольку оно делает MENT относительно «щадящим простату» в животных моделях.5α-редуктазы в высокой степени экспрессируются в предстательной железе, и восстановление андрогенов этими ферментами может привести к образованию более сильнодействующих метаболитов, таких как дигидротестостерон в случае тестостерона, который может усиливать действие андрогенов в этих тканях. Кроме того, МЕНТ ароматизируется до эстрогена, что может быть важно для поддержания здоровья костей при длительном применении [38].

Первое исследование по подбору дозы у здоровых мужчин показало, что имплантаты МЕНТ могут обеспечивать пролонгированное высвобождение МЕНТ, достаточное для подавления гонадотропинов и сперматогенеза в течение 1 года [39].В этом исследовании восемь из 11 мужчин, получивших четыре имплантата, достигли и поддерживали азооспермию в течение 12 месяцев с восстановлением нормального уровня сперматогенеза в течение 3 месяцев после удаления имплантата. Однако результаты испытаний, сочетающих имплантаты МЕНТ с имплантатами этоногестрела и левоноргестрела, были разочаровывающими, с низким уровнем азооспермии (50–60%) и непостоянным поддержанием подавления спермы [40]. Это отсутствие эффективности, однако, может быть специфичным для используемых имплантатов MENT, поскольку они не обеспечивали достаточного и устойчивого высвобождения MENT в кровоток по сравнению с более ранними составами.Новые имплантаты MENT находятся в разработке для улучшения доставки и будут протестированы в будущих испытаниях.

Ундеканоат диметандролона

Ундеканоат диметандролона (ДМАУ) (7α, 11β-диметил-19-нортестостерон 17β-ундеканоат) является сильнодействующим синтетическим 19-ноандрогеном. И ДМАУ, и его более мощный метаболит диметандролон (ДМА) связываются с рецепторами андрогенов и прогестерона, что приводит к андрогенной и прогестагенной активности in vitro и in vivo . Эта двойная активность дает DMAU и DMA возможность служить единым агентом мужской контрацепции.Кроме того, ДМАУ биодоступен как перорально, так и внутримышечно, что дает ему потенциал быть либо «мужской таблеткой» с одним агентом, либо моноинъекционным препаратом длительного действия. Многообещающее исследование на кроликах продемонстрировало обратимую контрацепцию при ежедневном пероральном приеме ДМАУ [41]. Кроме того, DMAU, вводимый крысам, оказывал благоприятные анаболические эффекты, включая поддержание мышечной массы тела и минеральной плотности костей, а также предотвращение накопления жировой массы и увеличения веса.

На основании этих многообещающих результатов на животных в настоящее время проводится оценка DMAU у мужчин.Фаза 1 исследования безопасности однократной дозы с диапазоном доз у здоровых мужчин продемонстрировала, что однократная доза перорального DMAU частично подавляла гонадотропины и тестостерон (Page et al.: рукопись представлена). Эффективные концентрации лекарственного средства достигались только тогда, когда этот состав ДМАУ принимался внутрь с жирной пищей. Это похоже на наблюдения с пероральным ундеканоатом тестостерона, который требует лимфатической абсорбции для оптимизации концентрации в сыворотке. В настоящее время предпринимаются усилия по улучшению биодоступности перорального DMAU и изучению эффективности внутримышечного DMAU в качестве мужского гормонального контрацептива длительного действия с обратимым действием.

Методы негормональной контрацепции для мужчин

В дополнение к гормональным средствам, нарушающим сперматогенез, текущие исследования также сосредоточены на разработке негормональных средств мужской контрацепции, направленных на образование и созревание сперматозоидов в яичках или придатках яичка или подвижность сперматозоидов.

Тестикулярные мишени

Госсипол

Госсипол, натуральный фенол, полученный из хлопчатника, является одним из первых соединений, которые были испытаны в качестве негормонального противозачаточного средства.Несколько крупных испытаний, проведенных в Китае в 1980-х годах, показали, что мишени госсипола приводили к тяжелой олигоспермии у более чем 90% мужчин. К сожалению, госсипол приводил к необратимым антифертильным эффектам у 20% мужчин, а также к клинически значимой гипокалиемии даже при более низких дозах [42], и от его разработки отказались.

Инденопиридины

Инденопиридины (CDB-4022) изначально разрабатывались как новые антигистаминные препараты, и их антисперматогенная активность была случайно обнаружена во время токсикологических испытаний.Введение инденопиридина приводило к истощению зародышевых клеток семенного эпителия у собак и крыс без подавления гонадотропином, что свидетельствует о прямом тестикулярном эффекте, хотя точный механизм действия остается неясным. Введение CDB-4022 крысам приводило к необратимому повреждению семенных канальцев, но предварительное введение антагониста ГнРГ ацилина приводило к обратимому бесплодию [43]. Исследование на приматах показало, что 7-дневное лечение l-CDB-4022 было связано с тяжелой олигоспермией у всех четырех обезьян с 7-го дня по 6-ю неделю с полным восстановлением количества сперматозоидов к 16-й неделе [44].Циркулирующие уровни гонадотропинов и тестостерона не изменились, и не наблюдалось выраженной токсичности. Перед проведением исследований на людях потребуются долгосрочные исследования CDB-4022 на животных для подтверждения обратимости бесплодия и безопасности.

Производные лонидамина: 2-гамендазол и аджудин

Первоначально лонидамин был синтезирован как противораковый препарат. Он разрушает соединения Сертоли-зародышевых клеток, вызывая высвобождение незрелых сперматид [45,46]. Поскольку лонидамин имеет узкое терапевтическое окно и связан с рядом нежелательных побочных эффектов, были разработаны более безопасные и эффективные аналоги, такие как аджудин (AF-2364), который приводит к полному, но обратимому бесплодию у крыс [47].Однако у некоторых животных аджудин вызывал воспаление печени и атрофию мышц. Впоследствии была разработана конъюгированная форма аджудина с использованием мутанта бета-субъединицы ФСГ, которая оказалась эффективной для снижения дозы аджудина [48]. Возможность развития аутоантител к ФСГ также может поставить под угрозу обратимость [4].

Еще одно производное, h3-гамендазол, приводило к полному бесплодию у крыс, хотя обратимость была неполной [49]. Необходимы дальнейшие эксперименты по определению дозы, чтобы определить терапевтическое окно и обратимость, что поможет в подготовке к исследованию нового лекарственного средства для проведения испытаний на людях в ближайшем будущем.

JQ1

JQ1 представляет собой низкомолекулярный ингибитор тестикулярно-специфического бромодомена (BRDT), который является эпигенетическим считывающим белком, необходимым для ремоделирования хроматина во время сперматогенеза [50]. Доказательство принципа показало, что JQ1 приводит к снижению количества и подвижности сперматозоидов, что приводит к полной и обратимой контрацепции у мышей, не влияя на поведение при спаривании и гормоны в сыворотке крови и без очевидной токсичности. Эти многообещающие результаты поддерживают разработку производных, обладающих более высоким сродством и специфичностью в отношении BRDT, чтобы уменьшить возможные долгосрочные побочные эффекты, которые могут быть связаны с ингибитором бромодомена pan-BET.

Антагонист рецептора ретиноевой кислоты: BMS-189453 и WIN 18,446

Витамин А и его метаболиты необходимы для инициации и поддержания сперматогенеза. Дефицит витамина А и нокаут рецептора ретиноевой кислоты (RAR) приводят к бесплодию самцов животных, демонстрируя потенциал воздействия на синтез ретиноевой кислоты или RAR для мужской контрацепции.

BMS-189453 является перорально активным антагонистом рецептора ретиноевой кислоты, который связывает все три RAR (α, β и γ) и заставляет сперматиды не выравниваться в просвете для спермиации [51].Введение BMS-189453 приводило к полному и обратимому бесплодию у всех мышей и отсутствию аномалий в гематологии, биохимическом анализе сыворотки, гормональных или патологических оценках [51]. Текущие исследования сосредоточены на разработке специфического антагониста RARα для минимизации нецелевых эффектов. Первые два RARα-специфических антагониста (BMS-189532 и BMS-195614) не вызывали бесплодия у мышей при пероральном введении [52]. Данные этого исследования помогут в разработке новых селективных антагонистов RARα для фармацевтического применения.

Способность бисдихлорацетилдиамина WIN 18,446 безопасно и обратимо ингибировать сперматогенез у человека была обнаружена в 1960-х годах [53]. Шестьдесят мужчин лечили Win 18 446 на срок до 1 года и достигли тяжелой олигоспермии [53]. Однако когда они употребляли алкоголь, у них развилась неприятная реакция на дисульфирам, которая остановила разработку этого соединения в качестве мужского противозачаточного средства. Биопсия яичка продемонстрировала полную остановку сперматогенеза на стадии сперматогонии [54], а недавнее исследование с использованием кроличьей модели показало снижение интратестикулярной концентрации ретиноевой кислоты, предшествующее обратимой азооспермии, за счет ингибирования альдегиддегидрогеназы 1a2 (ALDh2a2) [55]. необходим для превращения витамина А в ретиноевую кислоту.Ведется разработка соединения, которое специфически ингибирует тестикулярную альдегиддегидрогеназу без влияния на метаболизм алкоголя.

Эпидидимальные мишени: HE6 и CRISP-1

HE6 и CRISP-1 являются потенциальными мишенями для мужской контрацепции, и в настоящее время ведется разработка подходящих и специфических фармакологических средств против этих белков для клинического применения. Рецептор, связанный с G-белком (GPCR) HE6, демонстрирует предпочтительный паттерн экспрессии, специфичный для эпидидимиса, а мыши с нокаутом HE6 заметно снижают фертильность без других гормональных или системных аномалий, вероятно, из-за дефекта реабсорбции тестикулярной жидкости в эфферентных придатках яичка [56]. ].В качестве GPCR он предлагает лекарственную мишень для разработки мужских противозачаточных средств.

CRISP-1, гликопротеин, секретируемый эпителием придатка яичка, подавляет капацитацию сперматозоидов и ингибирует слияние сперматозоидов с яйцеклетками у крыс и млекопитающих [57].

Воздействие на подвижность сперматозоидов или слияние сперматозоидов и яйцеклеток

N-бутилдеоксиноджиримицин

Агенты, воздействующие на подвижность сперматозоидов, не всегда эффективны у разных видов, и миглустат является таким примером. Исследования на мышах показали, что N-бутилдезоксиногиримицин (миглустат), ингибитор биосинтеза гликосфинголипидов, приводит к обратимому бесплодию [58].Однако введение миглустата в терапевтических дозах, по-видимому, не влияет на сперматогенез у человека без изменения концентрации, подвижности или морфологии сперматозоидов [59].

CatSpers

Ионные каналы CatSpers представляют собой семейство тетрамерных, активируемых подщелачиванием проницаемых для кальция ионных каналов, уникальных для сперматозоидов. Поток кальция через CatSper вызывает гиперактивацию сперматозоидов, а прогестерон, по-видимому, играет разрешающую роль в функции CatSper [60]. На сегодняшний день CatSpers являются единственными кальциевыми каналами, функция которых была подтверждена методом зажима цельноклеточного пластыря в сперме.Нарушение генов CatSper приводит к бесплодию самцов мышей с заметным снижением подвижности сперматозоидов и невозможностью оплодотворения интактных яйцеклеток. Более того, мутации или делеции в CatSper1 и CatSper2 связаны с бесплодием у людей [61]. Специфичность CatSpers в отношении сперматозоидов делает их привлекательными мишенями для разработки мужских контрацептивов, и поиск специфических ингибиторов продолжается. Такие молекулы могут облегчить мужскую контрацепцию «по требованию», поскольку они нацелены на позднюю стадию оплодотворения и, предположительно, могут быть доставлены либо через мужчину, либо, возможно, вводиться женщинам конкретно в репродуктивный тракт, тем самым сводя к минимуму нецелевое и долгосрочное воздействие.

3-фосфатдегидрогеназа-S

Подвижность сперматозоидов необходима для процесса оплодотворения и требует аденозинтрифосфата, который синтезируется посредством аэробного гликолиза. 3-Фосфатдегидрогеназа-S (GAPDS) представляет собой фермент, необходимый для специфического гликолиза сперматозоидов: нарушение делает самцов мышей бесплодными. [62] Было идентифицировано несколько низкомолекулярных ингибиторов [63]. Как и CatSper, этот подход также имеет потенциал для контрацепции более и более короткого действия. Самыми большими проблемами являются минимизация перекрестной реактивности и нецелевых эффектов, а также достижение эффективных концентраций препарата в яичках, женских половых путях или и там, и там.

Заключение

Гормональный подход к мужской контрацепции продолжает развиваться медленно. Также был определен ряд многообещающих целей для негормональной мужской контрацепции. В настоящее время одно из самых больших препятствий в разработке мужских противозачаточных средств заключается в выявлении фармакологических средств, которые надежно делают мужчин бесплодными и полностью обратимы и безопасны для длительного использования, поскольку мужчины могут использовать эти лекарства в течение многих лет. Поэтому разработка новых препаратов и тщательный контроль параметров их безопасности имеют первостепенное значение.

Серьезная неудача в новых методах мужской контрацепции произошла несколько лет назад, когда основные фармацевтические спонсоры исследований мужских гормональных контрацептивов прекратили свою поддержку. Финансирование в этой области остается ограниченным, несмотря на поддержку со стороны Отдела исследований и разработок противозачаточных средств Национального института здравоохранения. Поскольку население мира превышает 7,1 миллиарда человек, а 800 женщин в день продолжают умирать при родах во всем мире, необходимы дополнительные ресурсы [64]. Цель состоит в том, чтобы решить текущие проблемы общественного здравоохранения и неравенства нежелательной беременности, предоставив прагматичный выбор противозачаточных средств как для мужчин, так и для их партнеров-женщин.

Программа исследований

  • Выявление механизмов неугнетения сперматогенеза.

  • Оптимизация введения тестостерона длительного действия.

  • Уточнение важности ключевых метаболических показателей избыточного или недостаточного приема стероидов.

  • Разработка животных моделей сперматогенеза и функции придатка яичка для человека.

Сноски

Конфликт интересов

JC, STP, RAA, нет.Исследования авторов в этой области поддерживаются Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек T32 DK 007247-36, Программой обучения диабету, ожирению и метаболизму, Национальным институтом старения R01 AG037603A, Национальным институтом детского здоровья и развития Юнис Шрайвер. и U54 HD042454-06, а также профессорскую степень Роберта Д. Макмиллена.

Ссылки

1. Heinemann K, Saad F, Wiesemes M, et al. Отношение к контролю мужской фертильности: результаты многонационального исследования на четырех континентах.Хум Репрод. 2005; 20: 549–56. [PubMed] [Google Scholar]2. Глейзер А.Ф., Анакве Р., Эверингтон Д. и др. Доверили бы женщины своим партнерам принимать мужские таблетки? Хум Репрод. 2000;15:646–9. [PubMed] [Google Scholar]3. Мартин К.В., Андерсон Р.А., Ченг Л. и соавт. Потенциальное влияние гормональной мужской контрацепции: межкультурные последствия для разработки новых препаратов. Хум Репрод. 2000; 15: 637–45. [PubMed] [Академия Google]*5. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужского пола F. Противозачаточная эффективность тестостерон-индуцированной азооспермии и олигозооспермии у нормальных мужчин.Фертил Стерил. 1996; 65: 821–9. [PubMed] [Google Scholar]6. Противозачаточная эффективность азооспермии, вызванной тестостероном, у нормальных мужчин. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужской фертильности. Ланцет. 1990; 336: 955–9. [PubMed] [Google Scholar]7. Bagatell CJ, Heiman JR, Matsumoto AM и др. Метаболические и поведенческие эффекты высоких доз экзогенного тестостерона у здоровых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 561–7. [PubMed] [Google Scholar]8. Sjogren B, Gottlieb C. Тестостерон для мужской контрацепции в течение одного года: отношение, благополучие и качество сексуальной жизни.Контрацепция. 2001; 64: 59–65. [PubMed] [Google Scholar]9. Gu YQ, Wang XH, Xu D и др. Многоцентровое исследование противозачаточной эффективности инъекционного ундеканоата тестостерона у здоровых китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 562–8. [PubMed] [Академия Google]*10. Гу И, Лян С, Ву В и др. Многоцентровое исследование эффективности инъекций тестостерона ундеканоата у китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:1910–5. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хандельсман Д.Дж., Фарли Т.М., Перегудов А. и др.Факторы неравномерной индукции азооспермии энантатом тестостерона у нормальных мужчин. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужской фертильности Fertil Steril. 1995; 63: 125–33. [PubMed] [Google Scholar] 12. Киннибург Д., Чжу Х., Ченг Л. и др. Пероральный прием дезогестрела с таблетками тестостерона вызывает стойкое подавление сперматогенеза вплоть до азооспермии как у белых, так и у китайских мужчин. Хум Репрод. 2002; 17:1490–501. [PubMed] [Google Scholar] 13. Андерсон Р.А., Ван Дер Спуй З.М., Дада О.А. и соавт.Исследование гормональной мужской контрацепции у африканских мужчин: подавление сперматогенеза пероральным дезогестрелом с депо-тестостероном. Хум Репрод. 2002; 17: 2869–77. [PubMed] [Академия Google]*14. Тернер Л., Конвей А.Дж., Хименес М. и др. Противозачаточная эффективность комбинации депо-прогестина и андрогена у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4659–67. [PubMed] [Google Scholar] 15. Бухтер Д., фон Эккардштейн С., фон Эккардштейн А. и др. Клинические испытания трансдермального тестостерона и перорального левоноргестрела для мужской контрацепции.J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1244–9. [PubMed] [Google Scholar] 16. Гонсало И.Т., Свердлофф Р.С., Нельсон А.Л. и др. Имплантаты левоноргестрела (Норплант II) для клинических испытаний мужской контрацепции: комбинация с трансдермальным и инъекционным тестостероном. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3562–72. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пейдж С.Т., Амори Дж.К., Анавальт Б.Д. и др. Гель тестостерона в сочетании с ацетатом депомедроксипрогестерона представляет собой эффективную схему гормональной контрацепции для мужчин и не усиливается при добавлении антагониста ГнРГ.J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4374–80. [PubMed] [Google Scholar] 18. Илани Н., Рот М.Ю., Амори Дж.К. и др. Новая комбинация трансдермальных гелей тестостерона и несторона для мужской гормональной контрацепции. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3476–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Амори Дж.К., Пейдж С.Т., Анавальт Б.Д. и др. Приемлемость комбинированного режима мужской контрацепции с гелем тестостерона и ацетатом депомедроксипрогестерона. Контрацепция. 2007; 75: 218–23. [PubMed] [Google Scholar] 20.Лю П.Ю., Свердлофф Р.С., Кристенсон П.Д. и соавт. Группа по гормональной мужской контрацепции. Скорость, степень и модификаторы восстановления сперматогенеза после гормональной мужской контрацепции: комплексный анализ. Ланцет. 2006; 367:1412–20. [PubMed] [Академия Google]*21. Чжан Ф.П., Пакарайнен Т., Поутанен М. и др. Низкая гонадотропин-независимая конститутивная продукция тестикулярного тестостерона достаточна для поддержания сперматогенеза. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:13692–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22.Бебб Р.А., Анавальт Б.Д., Кристенсен Р.Б. и соавт. Комбинированное введение левоноргестрела и тестостерона вызывает более быстрое и эффективное подавление сперматогенеза, чем монотерапия тестостероном: многообещающий подход к мужской контрацепции. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 757–62. [PubMed] [Google Scholar] 23. Анавальт Б.Д., Эмори Дж.К., Хербст К.Л. и соавт. Внутримышечный тестостерон энантат в сочетании с очень низкими дозами перорального левоноргестрела подавляет сперматогенез, не вызывая увеличения веса у нормальных молодых мужчин: рандомизированное клиническое исследование.Дж Андрол. 2005; 26: 405–13. [PubMed] [Google Scholar] 24. Хербст К.Л., Анавальт Б.Д., Амори Дж.К. и соавт. Схема мужской контрацепции тестостерона и левоноргестрела значительно увеличивает безжировую массу у здоровых молодых мужчин за 4 недели, но ослабляет уменьшение жировой массы, вызванное одним тестостероном. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1167–73. [PubMed] [Google Scholar] 25. Gui YL, He CH, Amory JK, et al. Мужская гормональная контрацепция: подавление сперматогенеза инъекционным тестостероном ундеканоатом отдельно или с имплантатами левоноргестрела у китайских мужчин.Дж Андрол. 2004; 25:720–7. [PubMed] [Google Scholar] 26. Ван C, Ван XH, Нельсон А.Л. и др. Имплантаты левоноргестрела усиливали подавление сперматогенеза имплантатами тестостерона: сравнение между китайскими и некитайскими мужчинами. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 460–70. [PubMed] [Google Scholar] 27. Андерсон Р.А., Киннибург Д., Бэрд Д.Т. Подавление сперматогенеза имплантатами этоногестрела с депо-тестостероном: потенциал для мужской контрацепции длительного действия. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3640–9.[PubMed] [Google Scholar] 28. Брейди Б.М., Амори Дж., Перхентупа А. и др. Многоцентровое исследование по изучению подкожных имплантатов этоногестрела с инъекционным деканоатом тестостерона в качестве потенциального мужского контрацептива длительного действия. Хум Репрод. 2006; 21: 285–94. [PubMed] [Академия Google]*29. Моммерс Э., Керсемакерс В.М., Эллисен Дж. и др. Мужская гормональная контрацепция: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2572–80. [PubMed] [Google Scholar]*30. Мериджола М.С., Костантино А., Саад Ф. и др.Энантат норэтистерона плюс ундеканоат тестостерона для мужской контрацепции: влияние различных интервалов инъекций на сперматогенез, репродуктивные гормоны, яички и простату. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:2005–14. [PubMed] [Google Scholar] 31. Гу Ю.К., Тонг Дж.С., Ма Д.З. и др. Мужская гормональная контрацепция: эффекты инъекций тестостерона ундеканоата и депо медроксипрогестерона ацетата с восьминедельными интервалами у китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2254–62. [PubMed] [Google Scholar] 32.Мериджиола М.С., Бремнер В.Дж., Костантино А. и соавт. Низкая доза ацетата ципротерона и энантата тестостерона для контрацепции у мужчин. Хум Репрод. 1998; 13:1225–9. [PubMed] [Google Scholar] 33. Мериджола М.С., Костантино А., Черполини С. и др. Ундеканоат тестостерона поддерживает подавление сперматогенеза, вызванное ацетатом ципротерона в сочетании с ундеканоатом тестостерона у нормальных мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5818–26. [PubMed] [Академия Google]*34. Лю П.Ю., Свердлофф Р.С., Анавальт Б.Д. и соавт. Детерминанты скорости и степени подавления сперматогенеза при гормональной мужской контрацепции: комплексный анализ.J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1774–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Swerdloff RS, Bagatell CJ, Wang C, et al. Подавление сперматогенеза у мужчин, вызванное антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона Nal-Glu и энантатом тестостерона (TE), поддерживается только TE. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 3527–33. [PubMed] [Google Scholar] 36. Бере Х.М., Клиш С., Лемке Б. и соавт. Подавление сперматогенеза до азооспермии при комбинированном введении антагониста ГнРГ и 19-нортестостерона не может поддерживаться только этим неароматизируемым андрогеном.Хум Репрод. 2001;16:2570–7. [PubMed] [Google Scholar] 37. Амори Дж.К., Леонард Т.В., Пейдж С.Т. и др. Пероральное введение антагониста ГнРГ ацилина в таблетированной форме, усиленной GIPET, резко подавляет сывороточный тестостерон у нормальных мужчин: фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы. Рак Chemother Pharmacol. 2009; 64: 641–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]*38. Андерсон Р.А., Уоллес А.М., Саттар Н. и др. Доказательства тканевой селективности синтетического андрогена 7а-метил-19-нортестостерона у мужчин с гипогонадизмом.Дж. Клин Эндокринол. 2003; 88: 2784–893. [PubMed] [Google Scholar] 39. фон Эккардштейн С., Ноэ Г., Брач ​​В. и др. Клинические испытания имплантатов 7 альфа-метил-19-нортестостерона для возможного использования в качестве контрацептива длительного действия для мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5232–9. [PubMed] [Google Scholar]40. Уолтон М.Дж., Кумар Н., Бэрд Д.Т. и соавт. 7альфа-метил-19-нортестостерон (МЕНТ) против тестостерона в сочетании с имплантатами этоногестрела для подавления сперматогенеза у здоровых мужчин. Дж Андрол. 2007; 28: 679–88.[PubMed] [Google Scholar]41. Аттарди Б.Дж., Энгбринг Дж.А., Гропп Д. и др. Разработка диметандролона 17бета-ундеканоата (ДМАУ) в качестве орального мужского гормонального контрацептива: индукция бесплодия и восстановление фертильности у взрослых самцов кроликов. Дж Андрол. 2011;32:530–40. [PubMed] [Google Scholar]42. Уэйтс GM, Ван C, Гриффин PD. Госсипол: причины его непризнания в качестве безопасного, обратимого препарата для снижения фертильности у мужчин. Int J Androl. 1998; 21:8–12. [PubMed] [Google Scholar]43. Хильд С.А., Аттарди Б.Дж., Рил М.Р.Способность антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона, ацилина, предотвращать необратимое бесплодие, вызванное инденопиридином, CDB-4022, у взрослых самцов крыс: роль тестостерона. Биол Репрод. 2004; 71: 348–58. [PubMed] [Google Scholar]44. Hild SA, Marshall GR, Attardi BJ, et al. Разработка l-CDB-4022 в качестве нестероидного мужского орального контрацептива: индукция и восстановление после тяжелой олигоспермии у взрослых самцов яванского макака (Macaca fascicularis) Эндокринология. 2007; 148:1784–96. [PubMed] [Google Scholar]45.Марканте М.Л., Натали П.Г., Флориди А. и др. Влияние AF 1312/TS и лонидамина на культивируемые клетки Сертоли. Химиотерапия. 1981; 27 (Приложение 2): 43–9. [PubMed] [Google Scholar]46. Де Мартино С., Малькорни В., Белоччи М. и др. Влияние AF 1312 TS и лонидамина на семенники млекопитающих. Морфологическое исследование. Химиотерапия. 1981; 27 (Приложение 2): 27–42. [PubMed] [Google Scholar]47. Грима Дж., Сильвестрини Б., Ченг С.И. Обратимое ингибирование сперматогенеза у крыс, использующих новый мужской контрацептив, 1-(2,4-дихлорбензил)-индазол-3-карбогидразид.Биол Репрод. 2001;64:1500–8. [PubMed] [Google Scholar]48. Мок К.В., Мрук Д.Д., Ли П.П. и др. Аджудин, потенциальный мужской контрацептив, оказывает свое действие локально в семенном эпителии семенников млекопитающих. Репродукция. 2011; 141: 571–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Таш Дж.С., Аттарди Б., Хильд С.А. и др. Новое мощное производное индазолкарбоновой кислоты блокирует сперматогенез и оказывает контрацептивное действие на крыс после однократного перорального приема. Биол Репрод. 2008;78:1127–38. [PubMed] [Google Scholar]*50.Мацук М.М., Маккеун М.Р., Филиппакопулос П. и соавт. Ингибирование BRDT низкомолекулярными средствами для мужской контрацепции. Клетка. 2012; 150:673–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Чанг С.С., Ван Х., Робертс С.С. и др. Пероральное введение антагониста рецептора ретиноевой кислоты обратимо ингибирует сперматогенез у мышей. Эндокринология. 2011; 152:2492–502. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Чанг С.С., Куэльяр Р.А., Ван Х и др. Фармакологическая активность альфа-селективных антагонистов рецепторов ретиноевой кислоты и.ACS Med Chem Lett. 2013; 4: 446–50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. Хеллер К.Г., Мур Д.Дж., Полсен К.А. Подавление сперматогенеза и хроническая токсичность у мужчин новой серией бис(-дихлорацетил)диаминов. Toxicol Appl Pharmacol. 1961; 3: 1–11. [PubMed] [Google Scholar]54. Heller CG, Flageolle BY, Matson LJ. Гистопатология яичек человека при воздействии бис(дихлорацетил)диаминов. Exp Mol Pathol Suppl. 1963; 2: 107–14. [PubMed] [Google Scholar]*55. Амори Дж.К., Мюллер С.Х., Шимшони Дж.А. и др.Подавление сперматогенеза бисдихлорацетилдиаминами опосредовано ингибированием биосинтеза ретиноевой кислоты в яичках. Дж Андрол. 2011;32:111–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Дэвис Б., Бауманн С., Кирхгоф С. и др. Направленная делеция эпидидимального рецептора HE6 приводит к дисрегуляции жидкости и мужскому бесплодию. Мол Селл Биол. 2004; 24:8642–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. Робертс К.П., Энсруд К.М., Вутерс Дж.Л. и др. Секретируемый эпидидимом белок Crisp-1 и функция сперматозоидов.Мол Селл Эндокринол. 2006; 250:122–7. [PubMed] [Google Scholar]58. ван дер Споэль А.С., Джеякумар М., Баттерс Т.Д. и др. Обратимое бесплодие у самцов мышей после перорального введения алкилированных иминосахаров: негормональный подход к мужской контрацепции. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:17173–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Эмори Дж.К., Мюллер С.Х., Пейдж С.Т. и др. Миглустат не оказывает явного влияния на сперматогенез у здоровых мужчин. Хум Репрод. 2007; 22: 702–7. [PubMed] [Google Scholar]61.Лишко П.В., Киричок Ю., Рен Д. и др. Контроль мужской фертильности с помощью ионных каналов сперматозоидов. Энн Рев Физиол. 2012;74:453–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Мики К., Ку В., Гулдинг Э. Х. и др. Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа-S, специфичный для сперматозоидов гликолитический фермент, необходим для подвижности сперматозоидов и мужской фертильности. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101:16501–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Секстон Дж.З., Даньшина П.В., Ламсон Д.Р. и соавт. Разработка и внедрение высокопроизводительного скрининга специфичной для спермы человека изоформы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDHS) Curr Chem Genomics.2011;5:30–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Сенгупта С. Нью-Йорк Таймс. 12 февраля 2014 г. В отчете ООН говорится, что прогресс для женщин неравномерный. [Google Scholar]

Мужские противозачаточные средства

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Авторская рукопись; Доступен в PMC 2016 1 января 11.

Опубликовано в финальной редактированной форме AS:

PMCID: PMC4707936

NIHMSID: NIHMS682499

, MD, A , MD, PCD, профессор, A и, MD, PHD , FRCOG, профессор b, *

Цзин Чао

а Отделение эндокринологии и диабета, Вашингтонский университет, Сиэтл, США

Стефани Т.Страница

a Отделение эндокринологии и диабета, Вашингтонский университет, Сиэтл, США

Richard A. Anderson

b MRC Center for Reproductive Health, Queen’s Medical Research Institute, University of Edinburgh, Edinburgh, UK

a Отделение эндокринологии и диабета Вашингтонского университета, Сиэтл, США

b Центр репродуктивного здоровья MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, Великобритания

См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья .

Abstract

Очевидные данные показывают, что многие мужчины и женщины приветствовали бы новые мужские методы контрацепции, но ни один из них не стал доступным. Гормональный подход основан на подавлении гонадотропинов и, таким образом, тестикулярной функции и сперматогенеза, и исследовался в течение нескольких десятилетий. Этот подход позволяет добиться достаточного подавления сперматогенеза для эффективной контрацепции у большинства мужчин, но не у всех; причина недостаточной реакции этих мужчин неясна.В качестве альтернативы негормональный подход основан на выявлении специфических процессов в развитии, созревании и функционировании сперматозоидов. В моделях на животных был идентифицирован ряд целей, и они были эффективно нацелены. Этот подход, однако, в настоящее время остается в доклинической области. Таким образом, есть основания полагать, что безопасные, эффективные и обратимые методы контрацепции для мужчин могут быть разработаны.

Ключевые слова: сперматогенез, контрацепция, яичко, тестостерон.В результате исследования и усилия в области планирования семьи традиционно больше сосредотачивались на женских методах контрацепции. За последние 50 лет женщинам стал доступен широкий спектр обратимых противозачаточных средств; однако использование мужских методов контрацепции остается ограниченным. Презервативы, появившиеся 300–400 лет назад, обеспечивают защиту от заболеваний, передающихся половым путем, при правильном использовании, но связаны с высоким уровнем неудачной контрацепции: 12 из 100 пар забеременели в течение первого года их использования.Вазэктомия, безопасная и простая амбулаторная хирургическая процедура, имеет частоту неудач менее 1%, но может потребоваться несколько месяцев для достижения полной контрацептивной эффективности, а реверсивная вазэктомия является дорогостоящей и ненадежной. Недавние исследования показали, что как мужчины, так и женщины разных рас, религий и национальностей все больше интересуются новыми мужскими методами контрацепции [1–3]. Идеальная мужская контрацепция быстро привела бы к стойкой и полностью обратимой азооспермии без побочных эффектов, таких как влияние на либидо или увеличение простаты.В идеале это обеспечит дополнительные преимущества для здоровья, такие как химиопрофилактика или повышение качества жизни.

Гормональные и негормональные фармакологические методы мужской контрацепции изучаются. Гормональные методы мужской контрацепции основаны на подавлении гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и, таким образом, сперматогенеза (). Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), секретируемый гипоталамусом, приводит к пульсирующему выбросу лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из гипофиза в кровоток.Лютеинизирующий гормон стимулирует клетки Лейдига яичек, что приводит к выработке тестостерона. Фолликулостимулирующий гормон взаимодействует с клетками Сертоли, поддерживая сперматогенез. И ФСГ, и лютеинизирующий гормон необходимы для нормального сперматогенеза у мужчин. Максимальное подавление обоих гормонов обычно приводит к азооспермии [4], хотя во многих исследованиях, описанных ниже, у части мужчин сохраняется низкая концентрация сперматозоидов в эякуляте. Этот двойной гормональный контроль сперматогенеза регулируется отрицательной обратной связью тестостерона (и в меньшей степени ингибина В) с гипоталамусом и гипофизом.Следовательно, введение экзогенного тестостерона подавляет продукцию ГнРГ, лютеинизирующего гормона и ФСГ, вызывая обратимое ингибирование продукции эндогенного тестостерона и сперматогенеза.

Основа гормонального подхода к мужской контрацепции. Слева: нормальная мужская репродуктивная функция. Гонадотропины, лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон, соответственно, поддерживают функцию клеток Лейдига и клеток Сертоли в яичках и, таким образом, сперматогенез. Выработка тестостерона поддерживает нормальную мужскую функцию во всем организме и способствует обратной связи между гипоталамо-гипофизарной активностью.При гормональном подходе (справа) экзогенный тестостерон, прогестагены или антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона подавляют секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона и, таким образом, сперматогенез и выработку тестостерона. Поэтому введение тестостерона необходимо для поддержания нормальных мужских физиологических функций, а также для подавления гонадотропина. ФСГ, фолликулостимулирующий гормон; GnRH, гонадотропин-высвобождающий гормон; ЛГ, лютеинизирующий гормон; Т, тестостерон.

Негормональные противозачаточные средства направлены на нарушение сперматогенеза или взаимодействия сперматозоида и яйцеклетки путем вмешательства в подвижность сперматозоидов или процессы, участвующие в оплодотворении. Теоретические преимущества негормональной контрацепции включают специфичность мишени, которая может свести к минимуму системные побочные эффекты, которые могут быть связаны с препаратами на основе гормонов, и возможность более быстрого начала действия.

В этом обзоре мы сначала суммируем последние достижения в области мужской контрацепции, уделяя особое внимание новым схемам, которые могут быть внедрены в клиническую практику в ближайшем будущем.

Методы мужской гормональной контрацепции

Целью мужской гормональной контрацепции является ингибирование сперматогенеза, достаточное для развития азооспермии; однако ранние исследования мужской гормональной контрацепции показали, что концентрация сперматозоидов менее 1 млн/мл, классифицируемая как «тяжелая олигоспермия», связана с низкой частотой наступления беременности (около 1% в год), эффективность аналогична эффективности женских гормональных контрацептивов. контрацептивы [5]. Поэтому тяжелая олигоспермия считается стандартом для мужских гормональных контрацептивов и в настоящее время используется в качестве конечной точки при клинической разработке этих методов.Для полного эффекта мужских гормональных контрацептивов требуется интервал в 2–3 месяца, что аналогично времени, необходимому для полной эффективности вазэктомии.

Гормональные контрацептивы подавляют выработку эндогенного тестостерона посредством отрицательной обратной связи на гипоталамус и гипофиз. Поэтому важно заменить периферический тестостерон достаточным введением андрогенов, чтобы предотвратить развитие симптомов, связанных с дефицитом андрогенов, таких как низкое либидо, эректильная дисфункция, изменения настроения и поведения, а также нарушение некоторых метаболических процессов.Напротив, супрафизиологическая доза тестостерона может быть связана с нежелательными побочными эффектами, такими как акне, повышение концентрации гемоглобина и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Таким образом, целесообразно, чтобы гормональные режимы были направлены на поддержание уровня тестостерона в сыворотке и, как следствие, действия андрогенов на ткани-мишени в пределах нормального физиологического диапазона.

Только тестостерон в качестве мужского гормонального контрацептива

Тестостерон энантат

После многих лет исследований Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) провела два крупных многоцентровых исследования эффективности мужских гормональных контрацептивов в период с конца 1980-х по начало 1990-х годов с использованием внутримышечного введения. Тестостерон энантат в качестве единственного противозачаточного средства.Эти «доказательные» испытания показали, что энантат тестостерона является обратимым и эффективным противозачаточным средством для большинства мужчин. В первом исследовании [6] у 65% мужчин развилась азооспермия в среднем через 4 месяца, с 0–0,8 беременностями на 100 человеко-лет, что эквивалентно показателю эффективности более 99%. Еще 30% мужчин стали олигоспермиями (<3 миллионов сперматозоидов/мл). Во втором исследовании ВОЗ приняли участие 399 мужчин, преимущественно азиатского происхождения, которым еженедельно вводили 200 мг тестостерона энантата [5]. Все мужчины, кроме восьми (2%), стали азооспермиями или олигоспермиями, при этом общая фертильность снизилась до 8.1 беременность на 100 человеко-лет. Примечательно, что ни один из мужчин, у которых развилась азооспермия, не забеременел. После прекращения инъекций тестостерона выработка спермы у всех испытуемых нормализовалась.

Серьезных нежелательных явлений в этих исследованиях не наблюдалось, а самочувствие, качество жизни, сексуальная функция и когнитивная функция сохранялись или слегка улучшались у мужчин, получавших тестостерон энантат, по сравнению с исходным уровнем. [7,8] Тем не менее, несколько основных недостатков делают тестостерон энантат непрактичным в качестве единственного средства гормональной контрацепции: задержка между приемом первой дозы и эффективностью контрацепции в 3–4 месяца, возможность фертильности у немногих мужчин, которым не удается подавить свою сперму. концентрация ниже 1 млн сперматозоидов/мл и неудобная частота еженедельных инъекций.Побочные эффекты, по-видимому, были дозозависимыми и обратимыми, включая акне, увеличение веса, уменьшение объема яичек, повышение уровня гемоглобина и снижение уровня холестерина ЛПВП на 10–15%, что отражает супрафизиологический уровень тестостерона в сыворотке при этом режиме. . Тем не менее, это были важные исследования, продемонстрировавшие обратимую противозачаточную эффективность у большого числа мужчин.

Тестостерона ундеканоат

Разработка инъекционной формы тестостерона длительного действия потребовала много времени, чтобы достичь клинической практики.Инъекционный ундеканоат тестостерона позволяет делать одну инъекцию каждые 10–12 недель для замены тестостерона у мужчин с гипогонадизмом. Два крупных исследования, проведенных в Китае, показали, что ундеканоат тестостерона является весьма приемлемым, эффективным и безопасным средством мужской контрацепции. В обоих исследованиях ежемесячно вводили 500 мг ундеканоата тестостерона в виде монотерапии. Первое исследование показало, что 299 из 308 включенных мужчин достигли либо азооспермии, либо олигоспермии (<3 миллионов сперматозоидов/мл) [9] и продолжали использовать инъекции ундеканоата тестостерона в качестве единственного средства контрацепции в течение 1 года.Впоследствии у шести мужчин было обнаружено повышение концентрации сперматозоидов, несмотря на инъекции ундеканоата тестостерона, а общая эффективность контрацепции составила 96,7%. Последующее исследование фазы III, проведенное в Китае, в котором приняли участие 1045 мужчин, показало, что у 94% мужчин в исследовании развилась тяжелая олигоспермия с коэффициентом фертильности 1,1 на 100 мужчин после 30 месяцев лечения и аналогичной общей эффективностью контрацепции 95%. [10].

Лечение ундеканоатом тестостерона приводило к более медленному времени восстановления сперматогенеза по сравнению с энантатом тестостерона.Дискомфорт в месте инъекции был основным побочным эффектом, за которым следовали прыщи (отражающие супрафизиологическую дозу тестостерона) и небольшое уменьшение объема яичек. Другие дозозависимые побочные эффекты, в том числе повышение уровня гемоглобина, вызывают особую озабоченность в связи с широким применением этого подхода.

Наиболее важно то, что противозачаточная эффективность схем, содержащих только тестостерон, не одинакова. Хотя азиатские мужчины достигают высоких показателей азооспермии (90–100%), только 60% белых мужчин имеют ее [11].Основа этих этнических различий не выяснена, но ясно, что необходима дополнительная терапия для достижения соответствующей эффективности в сочетании с тестостероном в разных этнических группах.

Таблетки тестостерона

Имплантируемые таблетки тестостерона предлагают альтернативный путь доставки, обеспечивают стабильную концентрацию тестостерона и требуют замены только каждые 3–6 месяцев. Гранулы тестостерона исследовались отдельно, но, как и в случае с инъекционным тестостероном, комбинации с прогестагенами оказались более эффективными.В двух исследованиях по контрацепции изучалась эффективность гранул тестостерона в сочетании с имплантатами этоногестрела, и была обнаружена общая частота азооспермии 85% (83 из 98 мужчин) [12,13]. Точно так же комбинация гранул тестостерона и депомедроксипрогестерона (DMPA) была эффективной и хорошо переносимой в пилотном исследовании эффективности среди пар в Австралии [14] (обсуждается ниже). Тестостерон, назначаемый в виде гранул, по-видимому, оказывает лишь незначительное влияние на уровень холестерина ЛПВП, если вообще влияет, и эти схемы имеют мало побочных эффектов.Хотя долгосрочные клинические последствия остаются неясными, сведение к минимуму нерепродуктивных эффектов схем контрацепции остается желательным для широкого использования.

Трансдермальный тестостерон

Трансдермальный тестостерон можно вводить в виде пластырей или гелей. Первый успешно использовался для восстановления эугонадизма у мужчин с гипогонадизмом. Однако даже когда пластыри тестостерона комбинируются с прогестином, они не доказали свою эффективность в качестве метода мужской контрацепции [15,16], при этом менее 50% мужчин достигают олиго- или азооспермии, по-видимому, из-за более низких количеств тестостерона. в целом, а также отсутствие высоких пиковых уровней, не полностью подавляющих секрецию гонадотропинов.Более того, пластыри связаны с высокой частотой раздражения кожи, что привело к прекращению использования почти у четверти участников одного исследования [16].

Гель тестостерона продемонстрировал эффективность при лечении гипогонадизма и лучшее подавление сперматогенеза по сравнению с пластырями тестостерона в сочетании с прогестином. Сам по себе гель тестостерона не тестировался в качестве противозачаточного средства. Комбинация ежедневного геля тестостерона и внутримышечного введения ДМПА каждые 3 месяца привела к тяжелой олигоспермии у 90% участников [17] (см. ниже).Побочные эффекты этого режима были хорошо переносимыми и обратимыми и включали легкую форму акне, умеренное увеличение веса, небольшое снижение холестерина ЛПВП и общего холестерина, в то время как гематокрит оставался неизменным, что отражало отсутствие высоких пиковых уровней тестостерона. 18].

Схемы контрацепции с использованием гелей тестостерона вызывают меньшее раздражение кожи и вполне приемлемы для мужчин [19]. Недостатки включают необходимость ежедневного применения и возможность передачи партнершам или детям.Однако этого можно избежать, если использовать эти продукты в соответствии с указаниями, а мужчин проконсультировать о подходящем времени нанесения и мытья.

Комбинации тестостерона и прогестина

Прогестины действуют в качестве дополнительного мужского противозачаточного средства с тестостероном, усиливая ингибирование секреции гонадотропина, что приводит к улучшению подавления спермы [20]. Прогестины также могут оказывать прямое действие на яички, что может дополнительно модулировать сперматогенез или сперматозоид [21].

Различные прогестины использовались в сочетании с тестостероном в испытаниях противозачаточных средств ().Эти стероиды различаются по структуре, что приводит к степени андрогенной активности по сравнению с чисто прогестагенной активностью. Прогестины первого и второго поколения (эстраны и гонаны первого поколения соответственно) являются производными 19-нортестостерона и, как правило, обладают андрогенным действием (хотя такие соображения более актуальны для приема женщинами, чем мужчинами), в то время как препараты третьего и четвертого поколений прогестины обладают меньшей андрогенной активностью.

Таблица 1

Основные характеристики методов мужской контрацепции на основе тестостерона.

Препарат Основные характеристики
Тестостерон отдельно (инъекции, пеллеты, гель) Необходимы высокие дозы, поэтому андрогенные побочные эффекты; относительно низкие показатели азооспермии, особенно у белых мужчин.
С левоноргестрелом Хорошая эффективность; Изменения ЛПВП-холестерина; оральные и имплантационные варианты СПГ.
С этоногестрелом Состав имплантата; низкий метаболический эффект.
С норэтистерона энантатом Инъекционный препарат длительного действия; возможность совместной разработки с ундеканоатом тестостерона; в настоящее время исследуется в испытании эффективности.
С ацетатом медроксипрогестерона Используется с таблетками и гелем тестостерона; иногда пролонгированное действие.
С нестороном Новый неандрогенный прогестаген.
С ципротерона ацетатом Антиандрогенная активность; может иметь отношение к метаболическим эффектам и эффективности контрацепции.
С антагонистами ГнРГ Пептиды, поэтому требуют частых инъекций; дорогой по сравнению с гестагенами; отсутствие метаболических эффектов; потенциально полезно для начального подавления сперматогенеза; становятся доступными новые пероральные агенты.
Левоноргестрел и тестостерон

Левоноргестрел представляет собой гонан первого поколения, который широко используется у женщин и имеет преимущество хорошей биодоступности при пероральном приеме. Он использовался в ряде небольших испытаний мужских гормональных контрацептивов в сочетании с тестостероном, в том числе в серии исследований по титрованию низких доз с целью ограничения побочных эффектов.Рандомизированное контролируемое исследование, в котором приняли участие 36 белых мужчин, показало, что комбинация левоноргестрела и тестостерона энантата приводила к более высокой частоте азооспермии и тяжелой олигоспермии по сравнению с монотерапией тестостероном энантатом [22]. В группе, принимавшей комбинацию левоноргестрел-тестостерона энантат, наблюдалось большее увеличение веса и большее снижение уровня холестерина ЛПВП. При использовании левоноргестрела в гораздо более низких дозах подавление спермы не нарушалось, и эти побочные эффекты были сведены к минимуму [23, 24]. Левоноргестрел также успешно использовался в качестве имплантата в сочетании с инъекциями ундеканоата тестостерона длительного действия.В исследовании с участием 62 китайских мужчин использовали имплантат левоноргестрела длительного действия с ундеканоатом тестостерона, и было обнаружено, что у 90% мужчин развилась азооспермия, и у всех была выраженная олигоспермия [25]. Во втором исследовании с участием как китайских, так и некитайских мужчин одни только имплантаты тестостерона не были эффективны у некитайских мужчин; однако комбинация левоноргестрела с тестостероном привела почти к 90% мужчин, достигших тяжелой олигоспермии в обеих группах [26].

Этоногестрел и тестостерон

Этоногестрел, активный метаболит перорально принимаемого дезогестрела, представляет собой прогестин третьего поколения, изначально разработанный как противозачаточное средство для женщин и доставляемый через имплантат, обеспечивающий 3-летнюю контрацепцию.Пилотное исследование, изучающее потенциал этоногестрела как части схемы мужской гормональной контрацепции в сочетании с таблетками тестостерона, было многообещающим [27], что привело к международному многоцентровому исследованию фазы II, в котором приняли участие 130 мужчин и использовали комбинации имплантатов этоногестрела с деканоатом тестостерона в течение 48 недель [27]. 28]. В общей сложности 78–85% мужчин достигли азооспермии с низкой частотой побочных эффектов. Этот режим был дополнительно оптимизирован с использованием инъекций ундеканоата тестостерона, оцененных в исследовании, в котором участвовало 354 мужчины [29].В группе, получавшей высокие дозы этоногестрела, у 94% была достигнута тяжелая олигоспермия. Это исследование, в частности, включало группу плацебо для группы этоногестрела, чтобы обеспечить более четкое определение побочных эффектов. Он также использовал инновационный централизованный метод анализа спермы, основанный на флуоресцентном обнаружении: это позволило обнаружить небольшое количество сперматозоидов и объяснить низкий уровень азооспермии в этом исследовании. Побочные эффекты, связанные с комбинацией, были минимальными и хорошо переносились, без изменения концентрации холестерина ЛПВП.

Норэтистерона энантат и тестостерон

Норэтистерона энантат (НЭТЭ) представляет собой инъекционный прогестин второго поколения длительного действия с антиандрогенным и антиэстрогенным действием. Пилотные исследования показали, что ундеканоат тестостерона в сочетании с NETE, вводимый внутримышечно или перорально, приводит к азооспермии у 90% мужчин и тяжелой олигоспермии у оставшихся 10%. Последующие исследования дополнительно изучили оптимальный интервал дозирования NETE в сочетании с ундеканоатом тестостерона для подавления сперматогенеза [30], и эта комбинация была выбрана ВОЗ и CONRAD для дальнейшего изучения в многонациональном исследовании эффективности фазы II с целью набор 400 пар, которые будут использовать 80-недельный режим инъекций (200 мг NETE с 1000 мг ундеканоата тестостерона) для контрацепции в течение года, когда концентрация сперматозоидов у мужчин падает ниже 1 миллиона на мл.Хотя подробные результаты не были опубликованы, предварительные отчеты предполагают, что комбинация ундеканоата тестостерона и NETE хорошо переносилась и имела высокий уровень контрацептивной эффективности.

Депо медроксипрогестерона ацетат и тестостерон

Депо медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) представляет собой прогестин длительного действия с длительной историей использования в качестве противозачаточного средства для женщин. В первом испытании эффективности мужской контрацепции тестостерон-ДМПА приняли участие 55 мужчин в Австралии, в которых использовалась комбинация гранул тестостерона каждые 4-6 месяцев и инъекции ДМПА каждые 3 месяца [14].Пятьдесят три мужчины достигли тяжелой олигоспермии и вступили в фазу эффективности, во время которой беременностей не было. Аналогичное исследование в Китае рандомизировало 30 мужчин для получения либо монотерапии, либо ундеканоата тестостерона с ДМПА [31]. Восстановление концентрации сперматозоидов произошло только в группе, принимавшей только ундеканоат тестостерона. Как упоминалось выше, в более позднем исследовании 44 мужчины были рандомизированы для получения трансдермального геля тестостерона и ДМПА с антагонистом ГнРГ ацилином или без него. [17] В этом исследовании у 90% мужчин развилась тяжелая олигоспермия.Результаты безопасности всех трех испытаний были обнадеживающими, без серьезных побочных эффектов. Как в австралийском, так и в китайском исследованиях наблюдалось повышение концентрации гемоглобина и умеренное увеличение массы тела, тогда как трансдермальное введение тестостерона приводило к минимальным изменениям массы тела и концентрации липидов в сыворотке. При использовании у женщин ДМПА может привести к стойким противозачаточным эффектам, что делает обратимость менее предсказуемой. Поскольку персистирующий ДМПА может продолжать подавлять гонадотропины после введения тестостерона в начальной фазе восстановления, это может вызвать временный гипогонадизм у некоторых мужчин.

Несторон, ципротерона ацетат и тестостерон

Несторон – производный 19-норпрогестерона прогестин с мощным подавлением гонадотропина, разработанный в виде геля, что позволяет использовать «полностью гель» для мужской гормональной контрацепции. Из 99 участников, включенных в исследование этого подхода, 89% достигли азооспермии или тяжелой олигоспермии [18]. Восстановление выработки спермы во время воздействия препарата наблюдалось у четырех мужчин. Значимых нежелательных явлений не произошло, а зарегистрированные побочные эффекты включали легкие угри у одной пятой участников, увеличение веса, небольшое снижение уровня холестерина ЛПВП в сыворотке и небольшое повышение уровня глюкозы в сыворотке натощак, который оставался в пределах нормы у всех мужчин.В настоящее время разрабатывается комбинированный гель несторонон-тестостерон, который может стать многообещающим вариантом контрацепции для мужчин.

Ципротерона ацетат (CPA) представляет собой антиандрогенный прогестин, который в сочетании с тестостероном приводит к глубокому подавлению сперматогенеза с небольшими побочными эффектами. В отличие от других схем, CPA плюс тестостерон приводили к легкой потере веса и небольшому снижению концентрации гемоглобина, оба из которых являются дозозависимыми и связаны с антиандрогенными свойствами CPA, с быстрым и глубоким подавлением спермы [32].Хотя антиандрогенные свойства CPA могли оказывать прямое воздействие на яички, что усиливало подавление спермы, более высокие дозы энантата тестостерона в сочетании с CPA не усиливали контрацептивный потенциал комбинации и, по сути, были связаны с более низкими показателями азооспермии. . В последующем исследовании инъекции ундеканоата тестостерона более длительного действия в сочетании с ежедневным пероральным приемом CPA приводили к азооспермии или тяжелой олигоспермии у 100% участников [33] и могли поддерживаться только ундеканоатом тестостерона или ундеканоатом тестостерона в сочетании с CPA еще в течение 32 недель. .Несмотря на высокие концентрации тестостерона, у мужчин, получавших комбинацию тестостерона и ЦПК, наблюдалось падение уровня гемоглобина. Хотя эти результаты являются многообещающими, CPA не был доступен для дальнейшей оценки.

Парадоксальное отсутствие усиленного подавления выработки сперматозоидов при применении более высоких доз экзогенного тестостерона в сочетании с CPA выдвигает на первый план загадку в разработке мужских гормональных контрацептивов. Почему часть мужчин не может полностью подавить выработку спермы, несмотря на гормональные манипуляции? Первоначальные исследования были сосредоточены на возможности неполного подавления гонадотропинов у некоторых людей, но это не подтвердилось [34].Базовые уровни гормонов и концентрация сперматозоидов также не являются предикторами «неудачи» мужчин с лечением [4]. Вполне возможно, что остаточная, независимая от гонадотропина интратестикулярная продукция андрогенов может поддерживать постоянный низкий уровень сперматогенеза у некоторых мужчин. Эта гипотеза подтверждается работой на мышах с дефицитом лютеинизирующего гормона, у которых низкий уровень независимых от ЛГ интратестикулярных андрогенов поддерживает сперматогенез [21]. Хотя небольшие пилотные исследования у мужчин не подтвердили линейную зависимость между концентрацией андрогенов в яичках и сперматогенезом, недавняя работа продемонстрировала эффективность кетоконазола с дутастеридом (ингибитором 5а-редуктазы) и без него для дальнейшего снижения интратестикулярных андрогенов у мужчин, принимающих мужские гормональные контрацептивы. лечение.Использование этих препаратов вместе с андрогенно-прогестиновыми режимами позволит экспериментально проверить эффективность дальнейшего подавления негонадотропин-зависимой интратестикулярной продукции андрогенов на сперматогенез у мужчин в течение следующих нескольких лет и может стать целью для дальнейшего лечения этих заболеваний. мужчин, которым не удается достичь азооспермии.

Антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона в качестве дополнения к мужским гормональным контрацептивам

Несмотря на повышение эффективности при добавлении прогестинов к тестостерону, у небольшого числа мужчин возникают проблемы с устойчивым сперматогенезом.Один потенциальный механизм, с помощью которого мужчины могут избежать полного подавления, заключается в постоянном низком уровне продукции гонадотропина, ниже предела обнаружения для многих анализов гонадотропина. В отличие от агонистов ГнРГ, которые изначально увеличивают выработку гонадотропина, антагонисты ГнРГ способны сильно подавлять выработку ФСГ и лютеинизирующего гормона в течение нескольких часов после введения. Это свойство было использовано экспериментально для усиления контрацептивных эффектов гормональных схем на уровне гипофиза, особенно в качестве «индукционных» агентов для выключения гонадной оси в попытке сократить время до максимального подавления спермы.

В трех исследованиях оценивалась эффективность пептида-антагониста ГнРГ Nal-Glu в качестве дополнения к тестостерону для мужской контрацепции [4]. Первые два небольших исследования выявили обратимую азооспермию у 14 из 16 мужчин, получавших комбинацию энантата тестостерона и ежедневных подкожных инъекций Nal-Glu; однако в одной трети испытаний не удалось продемонстрировать аддитивный эффект Nal-Glu по сравнению с одним тестостероном энантатом. Nal-Glu также был протестирован как потенциальный агент для индукции азооспермии, и в сочетании с энантатом тестостерона приводил к олигоспермии или азооспермии у 14 из 15 мужчин в течение 12–16 недель [35].Другое исследование показало, что комбинированное введение 19-нортестостерона и антагониста ГнРГ цетрореликса эффективно подавляло сперматогенез до азооспермии у всех шести участников в течение 12 недель [36].

Как Nal-Glu, так и цетрореликс требуют ежедневного подкожного введения, что невозможно в рамках долгосрочного режима контрацепции. Ацилин является антагонистом ГнРГ более длительного действия, который подавляет гонадотропины до 2 недель [17], а также активен после перорального приема [37].Хотя добавление ацилина не ускоряло подавление сперматогенеза и не улучшало показатели тяжелой олигоспермии при использовании в комбинации с энантатом тестостерона и ДМПА [17], высокая эффективность энантата тестостерона в сочетании с ДМПА могла скрыть какие-либо преимущества ацилина. Пероральный ацилин и другие формы новых антагонистов ГнРГ еще предстоит оценить в качестве добавок к андрогенам для мужской контрацепции. В отличие от прогестинов, маловероятно, что антагонисты ГнРГ будут связаны с дополнительными метаболическими побочными эффектами при использовании с тестостероном и, таким образом, заслуживают дальнейшего изучения в этом контексте.

Альтернативные андрогены для гормональной контрацепции

7-Альфа-метил-19-нортестостерон

7-Альфа-метил-19-нортестостерон (МЕНТ) представляет собой андрогенно-анаболический стероид, который в пять раз более андрогенен, чем тестостерон in vitro . Он был успешно разработан в качестве имплантата с целью разработки имплантатов, требующих только ежегодной или даже менее частой установки. Добавление аметильной группы в 7-углеродное положение делает MENT устойчивым к 5-альфа-восстановлению, что является потенциально привлекательным свойством андрогена для мужской гормональной контрацепции, поскольку оно делает MENT относительно «щадящим простату» в животных моделях.5α-редуктазы в высокой степени экспрессируются в предстательной железе, и восстановление андрогенов этими ферментами может привести к образованию более сильнодействующих метаболитов, таких как дигидротестостерон в случае тестостерона, который может усиливать действие андрогенов в этих тканях. Кроме того, МЕНТ ароматизируется до эстрогена, что может быть важно для поддержания здоровья костей при длительном применении [38].

Первое исследование по подбору дозы у здоровых мужчин показало, что имплантаты МЕНТ могут обеспечивать пролонгированное высвобождение МЕНТ, достаточное для подавления гонадотропинов и сперматогенеза в течение 1 года [39].В этом исследовании восемь из 11 мужчин, получивших четыре имплантата, достигли и поддерживали азооспермию в течение 12 месяцев с восстановлением нормального уровня сперматогенеза в течение 3 месяцев после удаления имплантата. Однако результаты испытаний, сочетающих имплантаты МЕНТ с имплантатами этоногестрела и левоноргестрела, были разочаровывающими, с низким уровнем азооспермии (50–60%) и непостоянным поддержанием подавления спермы [40]. Это отсутствие эффективности, однако, может быть специфичным для используемых имплантатов MENT, поскольку они не обеспечивали достаточного и устойчивого высвобождения MENT в кровоток по сравнению с более ранними составами.Новые имплантаты MENT находятся в разработке для улучшения доставки и будут протестированы в будущих испытаниях.

Ундеканоат диметандролона

Ундеканоат диметандролона (ДМАУ) (7α, 11β-диметил-19-нортестостерон 17β-ундеканоат) является сильнодействующим синтетическим 19-ноандрогеном. И ДМАУ, и его более мощный метаболит диметандролон (ДМА) связываются с рецепторами андрогенов и прогестерона, что приводит к андрогенной и прогестагенной активности in vitro и in vivo . Эта двойная активность дает DMAU и DMA возможность служить единым агентом мужской контрацепции.Кроме того, ДМАУ биодоступен как перорально, так и внутримышечно, что дает ему потенциал быть либо «мужской таблеткой» с одним агентом, либо моноинъекционным препаратом длительного действия. Многообещающее исследование на кроликах продемонстрировало обратимую контрацепцию при ежедневном пероральном приеме ДМАУ [41]. Кроме того, DMAU, вводимый крысам, оказывал благоприятные анаболические эффекты, включая поддержание мышечной массы тела и минеральной плотности костей, а также предотвращение накопления жировой массы и увеличения веса.

На основании этих многообещающих результатов на животных в настоящее время проводится оценка DMAU у мужчин.Фаза 1 исследования безопасности однократной дозы с диапазоном доз у здоровых мужчин продемонстрировала, что однократная доза перорального DMAU частично подавляла гонадотропины и тестостерон (Page et al.: рукопись представлена). Эффективные концентрации лекарственного средства достигались только тогда, когда этот состав ДМАУ принимался внутрь с жирной пищей. Это похоже на наблюдения с пероральным ундеканоатом тестостерона, который требует лимфатической абсорбции для оптимизации концентрации в сыворотке. В настоящее время предпринимаются усилия по улучшению биодоступности перорального DMAU и изучению эффективности внутримышечного DMAU в качестве мужского гормонального контрацептива длительного действия с обратимым действием.

Методы негормональной контрацепции для мужчин

В дополнение к гормональным средствам, нарушающим сперматогенез, текущие исследования также сосредоточены на разработке негормональных средств мужской контрацепции, направленных на образование и созревание сперматозоидов в яичках или придатках яичка или подвижность сперматозоидов.

Тестикулярные мишени

Госсипол

Госсипол, натуральный фенол, полученный из хлопчатника, является одним из первых соединений, которые были испытаны в качестве негормонального противозачаточного средства.Несколько крупных испытаний, проведенных в Китае в 1980-х годах, показали, что мишени госсипола приводили к тяжелой олигоспермии у более чем 90% мужчин. К сожалению, госсипол приводил к необратимым антифертильным эффектам у 20% мужчин, а также к клинически значимой гипокалиемии даже при более низких дозах [42], и от его разработки отказались.

Инденопиридины

Инденопиридины (CDB-4022) изначально разрабатывались как новые антигистаминные препараты, и их антисперматогенная активность была случайно обнаружена во время токсикологических испытаний.Введение инденопиридина приводило к истощению зародышевых клеток семенного эпителия у собак и крыс без подавления гонадотропином, что свидетельствует о прямом тестикулярном эффекте, хотя точный механизм действия остается неясным. Введение CDB-4022 крысам приводило к необратимому повреждению семенных канальцев, но предварительное введение антагониста ГнРГ ацилина приводило к обратимому бесплодию [43]. Исследование на приматах показало, что 7-дневное лечение l-CDB-4022 было связано с тяжелой олигоспермией у всех четырех обезьян с 7-го дня по 6-ю неделю с полным восстановлением количества сперматозоидов к 16-й неделе [44].Циркулирующие уровни гонадотропинов и тестостерона не изменились, и не наблюдалось выраженной токсичности. Перед проведением исследований на людях потребуются долгосрочные исследования CDB-4022 на животных для подтверждения обратимости бесплодия и безопасности.

Производные лонидамина: 2-гамендазол и аджудин

Первоначально лонидамин был синтезирован как противораковый препарат. Он разрушает соединения Сертоли-зародышевых клеток, вызывая высвобождение незрелых сперматид [45,46]. Поскольку лонидамин имеет узкое терапевтическое окно и связан с рядом нежелательных побочных эффектов, были разработаны более безопасные и эффективные аналоги, такие как аджудин (AF-2364), который приводит к полному, но обратимому бесплодию у крыс [47].Однако у некоторых животных аджудин вызывал воспаление печени и атрофию мышц. Впоследствии была разработана конъюгированная форма аджудина с использованием мутанта бета-субъединицы ФСГ, которая оказалась эффективной для снижения дозы аджудина [48]. Возможность развития аутоантител к ФСГ также может поставить под угрозу обратимость [4].

Еще одно производное, h3-гамендазол, приводило к полному бесплодию у крыс, хотя обратимость была неполной [49]. Необходимы дальнейшие эксперименты по определению дозы, чтобы определить терапевтическое окно и обратимость, что поможет в подготовке к исследованию нового лекарственного средства для проведения испытаний на людях в ближайшем будущем.

JQ1

JQ1 представляет собой низкомолекулярный ингибитор тестикулярно-специфического бромодомена (BRDT), который является эпигенетическим считывающим белком, необходимым для ремоделирования хроматина во время сперматогенеза [50]. Доказательство принципа показало, что JQ1 приводит к снижению количества и подвижности сперматозоидов, что приводит к полной и обратимой контрацепции у мышей, не влияя на поведение при спаривании и гормоны в сыворотке крови и без очевидной токсичности. Эти многообещающие результаты поддерживают разработку производных, обладающих более высоким сродством и специфичностью в отношении BRDT, чтобы уменьшить возможные долгосрочные побочные эффекты, которые могут быть связаны с ингибитором бромодомена pan-BET.

Антагонист рецептора ретиноевой кислоты: BMS-189453 и WIN 18,446

Витамин А и его метаболиты необходимы для инициации и поддержания сперматогенеза. Дефицит витамина А и нокаут рецептора ретиноевой кислоты (RAR) приводят к бесплодию самцов животных, демонстрируя потенциал воздействия на синтез ретиноевой кислоты или RAR для мужской контрацепции.

BMS-189453 является перорально активным антагонистом рецептора ретиноевой кислоты, который связывает все три RAR (α, β и γ) и заставляет сперматиды не выравниваться в просвете для спермиации [51].Введение BMS-189453 приводило к полному и обратимому бесплодию у всех мышей и отсутствию аномалий в гематологии, биохимическом анализе сыворотки, гормональных или патологических оценках [51]. Текущие исследования сосредоточены на разработке специфического антагониста RARα для минимизации нецелевых эффектов. Первые два RARα-специфических антагониста (BMS-189532 и BMS-195614) не вызывали бесплодия у мышей при пероральном введении [52]. Данные этого исследования помогут в разработке новых селективных антагонистов RARα для фармацевтического применения.

Способность бисдихлорацетилдиамина WIN 18,446 безопасно и обратимо ингибировать сперматогенез у человека была обнаружена в 1960-х годах [53]. Шестьдесят мужчин лечили Win 18 446 на срок до 1 года и достигли тяжелой олигоспермии [53]. Однако когда они употребляли алкоголь, у них развилась неприятная реакция на дисульфирам, которая остановила разработку этого соединения в качестве мужского противозачаточного средства. Биопсия яичка продемонстрировала полную остановку сперматогенеза на стадии сперматогонии [54], а недавнее исследование с использованием кроличьей модели показало снижение интратестикулярной концентрации ретиноевой кислоты, предшествующее обратимой азооспермии, за счет ингибирования альдегиддегидрогеназы 1a2 (ALDh2a2) [55]. необходим для превращения витамина А в ретиноевую кислоту.Ведется разработка соединения, которое специфически ингибирует тестикулярную альдегиддегидрогеназу без влияния на метаболизм алкоголя.

Эпидидимальные мишени: HE6 и CRISP-1

HE6 и CRISP-1 являются потенциальными мишенями для мужской контрацепции, и в настоящее время ведется разработка подходящих и специфических фармакологических средств против этих белков для клинического применения. Рецептор, связанный с G-белком (GPCR) HE6, демонстрирует предпочтительный паттерн экспрессии, специфичный для эпидидимиса, а мыши с нокаутом HE6 заметно снижают фертильность без других гормональных или системных аномалий, вероятно, из-за дефекта реабсорбции тестикулярной жидкости в эфферентных придатках яичка [56]. ].В качестве GPCR он предлагает лекарственную мишень для разработки мужских противозачаточных средств.

CRISP-1, гликопротеин, секретируемый эпителием придатка яичка, подавляет капацитацию сперматозоидов и ингибирует слияние сперматозоидов с яйцеклетками у крыс и млекопитающих [57].

Воздействие на подвижность сперматозоидов или слияние сперматозоидов и яйцеклеток

N-бутилдеоксиноджиримицин

Агенты, воздействующие на подвижность сперматозоидов, не всегда эффективны у разных видов, и миглустат является таким примером. Исследования на мышах показали, что N-бутилдезоксиногиримицин (миглустат), ингибитор биосинтеза гликосфинголипидов, приводит к обратимому бесплодию [58].Однако введение миглустата в терапевтических дозах, по-видимому, не влияет на сперматогенез у человека без изменения концентрации, подвижности или морфологии сперматозоидов [59].

CatSpers

Ионные каналы CatSpers представляют собой семейство тетрамерных, активируемых подщелачиванием проницаемых для кальция ионных каналов, уникальных для сперматозоидов. Поток кальция через CatSper вызывает гиперактивацию сперматозоидов, а прогестерон, по-видимому, играет разрешающую роль в функции CatSper [60]. На сегодняшний день CatSpers являются единственными кальциевыми каналами, функция которых была подтверждена методом зажима цельноклеточного пластыря в сперме.Нарушение генов CatSper приводит к бесплодию самцов мышей с заметным снижением подвижности сперматозоидов и невозможностью оплодотворения интактных яйцеклеток. Более того, мутации или делеции в CatSper1 и CatSper2 связаны с бесплодием у людей [61]. Специфичность CatSpers в отношении сперматозоидов делает их привлекательными мишенями для разработки мужских контрацептивов, и поиск специфических ингибиторов продолжается. Такие молекулы могут облегчить мужскую контрацепцию «по требованию», поскольку они нацелены на позднюю стадию оплодотворения и, предположительно, могут быть доставлены либо через мужчину, либо, возможно, вводиться женщинам конкретно в репродуктивный тракт, тем самым сводя к минимуму нецелевое и долгосрочное воздействие.

3-фосфатдегидрогеназа-S

Подвижность сперматозоидов необходима для процесса оплодотворения и требует аденозинтрифосфата, который синтезируется посредством аэробного гликолиза. 3-Фосфатдегидрогеназа-S (GAPDS) представляет собой фермент, необходимый для специфического гликолиза сперматозоидов: нарушение делает самцов мышей бесплодными. [62] Было идентифицировано несколько низкомолекулярных ингибиторов [63]. Как и CatSper, этот подход также имеет потенциал для контрацепции более и более короткого действия. Самыми большими проблемами являются минимизация перекрестной реактивности и нецелевых эффектов, а также достижение эффективных концентраций препарата в яичках, женских половых путях или и там, и там.

Заключение

Гормональный подход к мужской контрацепции продолжает развиваться медленно. Также был определен ряд многообещающих целей для негормональной мужской контрацепции. В настоящее время одно из самых больших препятствий в разработке мужских противозачаточных средств заключается в выявлении фармакологических средств, которые надежно делают мужчин бесплодными и полностью обратимы и безопасны для длительного использования, поскольку мужчины могут использовать эти лекарства в течение многих лет. Поэтому разработка новых препаратов и тщательный контроль параметров их безопасности имеют первостепенное значение.

Серьезная неудача в новых методах мужской контрацепции произошла несколько лет назад, когда основные фармацевтические спонсоры исследований мужских гормональных контрацептивов прекратили свою поддержку. Финансирование в этой области остается ограниченным, несмотря на поддержку со стороны Отдела исследований и разработок противозачаточных средств Национального института здравоохранения. Поскольку население мира превышает 7,1 миллиарда человек, а 800 женщин в день продолжают умирать при родах во всем мире, необходимы дополнительные ресурсы [64]. Цель состоит в том, чтобы решить текущие проблемы общественного здравоохранения и неравенства нежелательной беременности, предоставив прагматичный выбор противозачаточных средств как для мужчин, так и для их партнеров-женщин.

Программа исследований

  • Выявление механизмов неугнетения сперматогенеза.

  • Оптимизация введения тестостерона длительного действия.

  • Уточнение важности ключевых метаболических показателей избыточного или недостаточного приема стероидов.

  • Разработка животных моделей сперматогенеза и функции придатка яичка для человека.

Сноски

Конфликт интересов

JC, STP, RAA, нет.Исследования авторов в этой области поддерживаются Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек T32 DK 007247-36, Программой обучения диабету, ожирению и метаболизму, Национальным институтом старения R01 AG037603A, Национальным институтом детского здоровья и развития Юнис Шрайвер. и U54 HD042454-06, а также профессорскую степень Роберта Д. Макмиллена.

Ссылки

1. Heinemann K, Saad F, Wiesemes M, et al. Отношение к контролю мужской фертильности: результаты многонационального исследования на четырех континентах.Хум Репрод. 2005; 20: 549–56. [PubMed] [Google Scholar]2. Глейзер А.Ф., Анакве Р., Эверингтон Д. и др. Доверили бы женщины своим партнерам принимать мужские таблетки? Хум Репрод. 2000;15:646–9. [PubMed] [Google Scholar]3. Мартин К.В., Андерсон Р.А., Ченг Л. и соавт. Потенциальное влияние гормональной мужской контрацепции: межкультурные последствия для разработки новых препаратов. Хум Репрод. 2000; 15: 637–45. [PubMed] [Академия Google]*5. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужского пола F. Противозачаточная эффективность тестостерон-индуцированной азооспермии и олигозооспермии у нормальных мужчин.Фертил Стерил. 1996; 65: 821–9. [PubMed] [Google Scholar]6. Противозачаточная эффективность азооспермии, вызванной тестостероном, у нормальных мужчин. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужской фертильности. Ланцет. 1990; 336: 955–9. [PubMed] [Google Scholar]7. Bagatell CJ, Heiman JR, Matsumoto AM и др. Метаболические и поведенческие эффекты высоких доз экзогенного тестостерона у здоровых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 561–7. [PubMed] [Google Scholar]8. Sjogren B, Gottlieb C. Тестостерон для мужской контрацепции в течение одного года: отношение, благополучие и качество сексуальной жизни.Контрацепция. 2001; 64: 59–65. [PubMed] [Google Scholar]9. Gu YQ, Wang XH, Xu D и др. Многоцентровое исследование противозачаточной эффективности инъекционного ундеканоата тестостерона у здоровых китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 562–8. [PubMed] [Академия Google]*10. Гу И, Лян С, Ву В и др. Многоцентровое исследование эффективности инъекций тестостерона ундеканоата у китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:1910–5. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хандельсман Д.Дж., Фарли Т.М., Перегудов А. и др.Факторы неравномерной индукции азооспермии энантатом тестостерона у нормальных мужчин. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужской фертильности Fertil Steril. 1995; 63: 125–33. [PubMed] [Google Scholar] 12. Киннибург Д., Чжу Х., Ченг Л. и др. Пероральный прием дезогестрела с таблетками тестостерона вызывает стойкое подавление сперматогенеза вплоть до азооспермии как у белых, так и у китайских мужчин. Хум Репрод. 2002; 17:1490–501. [PubMed] [Google Scholar] 13. Андерсон Р.А., Ван Дер Спуй З.М., Дада О.А. и соавт.Исследование гормональной мужской контрацепции у африканских мужчин: подавление сперматогенеза пероральным дезогестрелом с депо-тестостероном. Хум Репрод. 2002; 17: 2869–77. [PubMed] [Академия Google]*14. Тернер Л., Конвей А.Дж., Хименес М. и др. Противозачаточная эффективность комбинации депо-прогестина и андрогена у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4659–67. [PubMed] [Google Scholar] 15. Бухтер Д., фон Эккардштейн С., фон Эккардштейн А. и др. Клинические испытания трансдермального тестостерона и перорального левоноргестрела для мужской контрацепции.J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1244–9. [PubMed] [Google Scholar] 16. Гонсало И.Т., Свердлофф Р.С., Нельсон А.Л. и др. Имплантаты левоноргестрела (Норплант II) для клинических испытаний мужской контрацепции: комбинация с трансдермальным и инъекционным тестостероном. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3562–72. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пейдж С.Т., Амори Дж.К., Анавальт Б.Д. и др. Гель тестостерона в сочетании с ацетатом депомедроксипрогестерона представляет собой эффективную схему гормональной контрацепции для мужчин и не усиливается при добавлении антагониста ГнРГ.J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4374–80. [PubMed] [Google Scholar] 18. Илани Н., Рот М.Ю., Амори Дж.К. и др. Новая комбинация трансдермальных гелей тестостерона и несторона для мужской гормональной контрацепции. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3476–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Амори Дж.К., Пейдж С.Т., Анавальт Б.Д. и др. Приемлемость комбинированного режима мужской контрацепции с гелем тестостерона и ацетатом депомедроксипрогестерона. Контрацепция. 2007; 75: 218–23. [PubMed] [Google Scholar] 20.Лю П.Ю., Свердлофф Р.С., Кристенсон П.Д. и соавт. Группа по гормональной мужской контрацепции. Скорость, степень и модификаторы восстановления сперматогенеза после гормональной мужской контрацепции: комплексный анализ. Ланцет. 2006; 367:1412–20. [PubMed] [Академия Google]*21. Чжан Ф.П., Пакарайнен Т., Поутанен М. и др. Низкая гонадотропин-независимая конститутивная продукция тестикулярного тестостерона достаточна для поддержания сперматогенеза. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:13692–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22.Бебб Р.А., Анавальт Б.Д., Кристенсен Р.Б. и соавт. Комбинированное введение левоноргестрела и тестостерона вызывает более быстрое и эффективное подавление сперматогенеза, чем монотерапия тестостероном: многообещающий подход к мужской контрацепции. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 757–62. [PubMed] [Google Scholar] 23. Анавальт Б.Д., Эмори Дж.К., Хербст К.Л. и соавт. Внутримышечный тестостерон энантат в сочетании с очень низкими дозами перорального левоноргестрела подавляет сперматогенез, не вызывая увеличения веса у нормальных молодых мужчин: рандомизированное клиническое исследование.Дж Андрол. 2005; 26: 405–13. [PubMed] [Google Scholar] 24. Хербст К.Л., Анавальт Б.Д., Амори Дж.К. и соавт. Схема мужской контрацепции тестостерона и левоноргестрела значительно увеличивает безжировую массу у здоровых молодых мужчин за 4 недели, но ослабляет уменьшение жировой массы, вызванное одним тестостероном. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1167–73. [PubMed] [Google Scholar] 25. Gui YL, He CH, Amory JK, et al. Мужская гормональная контрацепция: подавление сперматогенеза инъекционным тестостероном ундеканоатом отдельно или с имплантатами левоноргестрела у китайских мужчин.Дж Андрол. 2004; 25:720–7. [PubMed] [Google Scholar] 26. Ван C, Ван XH, Нельсон А.Л. и др. Имплантаты левоноргестрела усиливали подавление сперматогенеза имплантатами тестостерона: сравнение между китайскими и некитайскими мужчинами. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 460–70. [PubMed] [Google Scholar] 27. Андерсон Р.А., Киннибург Д., Бэрд Д.Т. Подавление сперматогенеза имплантатами этоногестрела с депо-тестостероном: потенциал для мужской контрацепции длительного действия. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3640–9.[PubMed] [Google Scholar] 28. Брейди Б.М., Амори Дж., Перхентупа А. и др. Многоцентровое исследование по изучению подкожных имплантатов этоногестрела с инъекционным деканоатом тестостерона в качестве потенциального мужского контрацептива длительного действия. Хум Репрод. 2006; 21: 285–94. [PubMed] [Академия Google]*29. Моммерс Э., Керсемакерс В.М., Эллисен Дж. и др. Мужская гормональная контрацепция: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2572–80. [PubMed] [Google Scholar]*30. Мериджола М.С., Костантино А., Саад Ф. и др.Энантат норэтистерона плюс ундеканоат тестостерона для мужской контрацепции: влияние различных интервалов инъекций на сперматогенез, репродуктивные гормоны, яички и простату. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:2005–14. [PubMed] [Google Scholar] 31. Гу Ю.К., Тонг Дж.С., Ма Д.З. и др. Мужская гормональная контрацепция: эффекты инъекций тестостерона ундеканоата и депо медроксипрогестерона ацетата с восьминедельными интервалами у китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2254–62. [PubMed] [Google Scholar] 32.Мериджиола М.С., Бремнер В.Дж., Костантино А. и соавт. Низкая доза ацетата ципротерона и энантата тестостерона для контрацепции у мужчин. Хум Репрод. 1998; 13:1225–9. [PubMed] [Google Scholar] 33. Мериджола М.С., Костантино А., Черполини С. и др. Ундеканоат тестостерона поддерживает подавление сперматогенеза, вызванное ацетатом ципротерона в сочетании с ундеканоатом тестостерона у нормальных мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5818–26. [PubMed] [Академия Google]*34. Лю П.Ю., Свердлофф Р.С., Анавальт Б.Д. и соавт. Детерминанты скорости и степени подавления сперматогенеза при гормональной мужской контрацепции: комплексный анализ.J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1774–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Swerdloff RS, Bagatell CJ, Wang C, et al. Подавление сперматогенеза у мужчин, вызванное антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона Nal-Glu и энантатом тестостерона (TE), поддерживается только TE. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 3527–33. [PubMed] [Google Scholar] 36. Бере Х.М., Клиш С., Лемке Б. и соавт. Подавление сперматогенеза до азооспермии при комбинированном введении антагониста ГнРГ и 19-нортестостерона не может поддерживаться только этим неароматизируемым андрогеном.Хум Репрод. 2001;16:2570–7. [PubMed] [Google Scholar] 37. Амори Дж.К., Леонард Т.В., Пейдж С.Т. и др. Пероральное введение антагониста ГнРГ ацилина в таблетированной форме, усиленной GIPET, резко подавляет сывороточный тестостерон у нормальных мужчин: фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы. Рак Chemother Pharmacol. 2009; 64: 641–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]*38. Андерсон Р.А., Уоллес А.М., Саттар Н. и др. Доказательства тканевой селективности синтетического андрогена 7а-метил-19-нортестостерона у мужчин с гипогонадизмом.Дж. Клин Эндокринол. 2003; 88: 2784–893. [PubMed] [Google Scholar] 39. фон Эккардштейн С., Ноэ Г., Брач ​​В. и др. Клинические испытания имплантатов 7 альфа-метил-19-нортестостерона для возможного использования в качестве контрацептива длительного действия для мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5232–9. [PubMed] [Google Scholar]40. Уолтон М.Дж., Кумар Н., Бэрд Д.Т. и соавт. 7альфа-метил-19-нортестостерон (МЕНТ) против тестостерона в сочетании с имплантатами этоногестрела для подавления сперматогенеза у здоровых мужчин. Дж Андрол. 2007; 28: 679–88.[PubMed] [Google Scholar]41. Аттарди Б.Дж., Энгбринг Дж.А., Гропп Д. и др. Разработка диметандролона 17бета-ундеканоата (ДМАУ) в качестве орального мужского гормонального контрацептива: индукция бесплодия и восстановление фертильности у взрослых самцов кроликов. Дж Андрол. 2011;32:530–40. [PubMed] [Google Scholar]42. Уэйтс GM, Ван C, Гриффин PD. Госсипол: причины его непризнания в качестве безопасного, обратимого препарата для снижения фертильности у мужчин. Int J Androl. 1998; 21:8–12. [PubMed] [Google Scholar]43. Хильд С.А., Аттарди Б.Дж., Рил М.Р.Способность антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона, ацилина, предотвращать необратимое бесплодие, вызванное инденопиридином, CDB-4022, у взрослых самцов крыс: роль тестостерона. Биол Репрод. 2004; 71: 348–58. [PubMed] [Google Scholar]44. Hild SA, Marshall GR, Attardi BJ, et al. Разработка l-CDB-4022 в качестве нестероидного мужского орального контрацептива: индукция и восстановление после тяжелой олигоспермии у взрослых самцов яванского макака (Macaca fascicularis) Эндокринология. 2007; 148:1784–96. [PubMed] [Google Scholar]45.Марканте М.Л., Натали П.Г., Флориди А. и др. Влияние AF 1312/TS и лонидамина на культивируемые клетки Сертоли. Химиотерапия. 1981; 27 (Приложение 2): 43–9. [PubMed] [Google Scholar]46. Де Мартино С., Малькорни В., Белоччи М. и др. Влияние AF 1312 TS и лонидамина на семенники млекопитающих. Морфологическое исследование. Химиотерапия. 1981; 27 (Приложение 2): 27–42. [PubMed] [Google Scholar]47. Грима Дж., Сильвестрини Б., Ченг С.И. Обратимое ингибирование сперматогенеза у крыс, использующих новый мужской контрацептив, 1-(2,4-дихлорбензил)-индазол-3-карбогидразид.Биол Репрод. 2001;64:1500–8. [PubMed] [Google Scholar]48. Мок К.В., Мрук Д.Д., Ли П.П. и др. Аджудин, потенциальный мужской контрацептив, оказывает свое действие локально в семенном эпителии семенников млекопитающих. Репродукция. 2011; 141: 571–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Таш Дж.С., Аттарди Б., Хильд С.А. и др. Новое мощное производное индазолкарбоновой кислоты блокирует сперматогенез и оказывает контрацептивное действие на крыс после однократного перорального приема. Биол Репрод. 2008;78:1127–38. [PubMed] [Google Scholar]*50.Мацук М.М., Маккеун М.Р., Филиппакопулос П. и соавт. Ингибирование BRDT низкомолекулярными средствами для мужской контрацепции. Клетка. 2012; 150:673–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Чанг С.С., Ван Х., Робертс С.С. и др. Пероральное введение антагониста рецептора ретиноевой кислоты обратимо ингибирует сперматогенез у мышей. Эндокринология. 2011; 152:2492–502. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Чанг С.С., Куэльяр Р.А., Ван Х и др. Фармакологическая активность альфа-селективных антагонистов рецепторов ретиноевой кислоты и.ACS Med Chem Lett. 2013; 4: 446–50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. Хеллер К.Г., Мур Д.Дж., Полсен К.А. Подавление сперматогенеза и хроническая токсичность у мужчин новой серией бис(-дихлорацетил)диаминов. Toxicol Appl Pharmacol. 1961; 3: 1–11. [PubMed] [Google Scholar]54. Heller CG, Flageolle BY, Matson LJ. Гистопатология яичек человека при воздействии бис(дихлорацетил)диаминов. Exp Mol Pathol Suppl. 1963; 2: 107–14. [PubMed] [Google Scholar]*55. Амори Дж.К., Мюллер С.Х., Шимшони Дж.А. и др.Подавление сперматогенеза бисдихлорацетилдиаминами опосредовано ингибированием биосинтеза ретиноевой кислоты в яичках. Дж Андрол. 2011;32:111–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Дэвис Б., Бауманн С., Кирхгоф С. и др. Направленная делеция эпидидимального рецептора HE6 приводит к дисрегуляции жидкости и мужскому бесплодию. Мол Селл Биол. 2004; 24:8642–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. Робертс К.П., Энсруд К.М., Вутерс Дж.Л. и др. Секретируемый эпидидимом белок Crisp-1 и функция сперматозоидов.Мол Селл Эндокринол. 2006; 250:122–7. [PubMed] [Google Scholar]58. ван дер Споэль А.С., Джеякумар М., Баттерс Т.Д. и др. Обратимое бесплодие у самцов мышей после перорального введения алкилированных иминосахаров: негормональный подход к мужской контрацепции. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:17173–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Эмори Дж.К., Мюллер С.Х., Пейдж С.Т. и др. Миглустат не оказывает явного влияния на сперматогенез у здоровых мужчин. Хум Репрод. 2007; 22: 702–7. [PubMed] [Google Scholar]61.Лишко П.В., Киричок Ю., Рен Д. и др. Контроль мужской фертильности с помощью ионных каналов сперматозоидов. Энн Рев Физиол. 2012;74:453–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Мики К., Ку В., Гулдинг Э. Х. и др. Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа-S, специфичный для сперматозоидов гликолитический фермент, необходим для подвижности сперматозоидов и мужской фертильности. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101:16501–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Секстон Дж.З., Даньшина П.В., Ламсон Д.Р. и соавт. Разработка и внедрение высокопроизводительного скрининга специфичной для спермы человека изоформы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDHS) Curr Chem Genomics.2011;5:30–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Сенгупта С. Нью-Йорк Таймс. 12 февраля 2014 г. В отчете ООН говорится, что прогресс для женщин неравномерный. [Google Scholar]

Мужские противозачаточные средства

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Авторская рукопись; Доступен в PMC 2016 1 января 11.

Опубликовано в финальной редактированной форме AS:

PMCID: PMC4707936

NIHMSID: NIHMS682499

, MD, A , MD, PCD, профессор, A и, MD, PHD , FRCOG, профессор b, *

Цзин Чао

а Отделение эндокринологии и диабета, Вашингтонский университет, Сиэтл, США

Стефани Т.Страница

a Отделение эндокринологии и диабета, Вашингтонский университет, Сиэтл, США

Richard A. Anderson

b MRC Center for Reproductive Health, Queen’s Medical Research Institute, University of Edinburgh, Edinburgh, UK

a Отделение эндокринологии и диабета Вашингтонского университета, Сиэтл, США

b Центр репродуктивного здоровья MRC, Королевский медицинский исследовательский институт, Эдинбургский университет, Эдинбург, Великобритания

См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья .

Abstract

Очевидные данные показывают, что многие мужчины и женщины приветствовали бы новые мужские методы контрацепции, но ни один из них не стал доступным. Гормональный подход основан на подавлении гонадотропинов и, таким образом, тестикулярной функции и сперматогенеза, и исследовался в течение нескольких десятилетий. Этот подход позволяет добиться достаточного подавления сперматогенеза для эффективной контрацепции у большинства мужчин, но не у всех; причина недостаточной реакции этих мужчин неясна.В качестве альтернативы негормональный подход основан на выявлении специфических процессов в развитии, созревании и функционировании сперматозоидов. В моделях на животных был идентифицирован ряд целей, и они были эффективно нацелены. Этот подход, однако, в настоящее время остается в доклинической области. Таким образом, есть основания полагать, что безопасные, эффективные и обратимые методы контрацепции для мужчин могут быть разработаны.

Ключевые слова: сперматогенез, контрацепция, яичко, тестостерон.В результате исследования и усилия в области планирования семьи традиционно больше сосредотачивались на женских методах контрацепции. За последние 50 лет женщинам стал доступен широкий спектр обратимых противозачаточных средств; однако использование мужских методов контрацепции остается ограниченным. Презервативы, появившиеся 300–400 лет назад, обеспечивают защиту от заболеваний, передающихся половым путем, при правильном использовании, но связаны с высоким уровнем неудачной контрацепции: 12 из 100 пар забеременели в течение первого года их использования.Вазэктомия, безопасная и простая амбулаторная хирургическая процедура, имеет частоту неудач менее 1%, но может потребоваться несколько месяцев для достижения полной контрацептивной эффективности, а реверсивная вазэктомия является дорогостоящей и ненадежной. Недавние исследования показали, что как мужчины, так и женщины разных рас, религий и национальностей все больше интересуются новыми мужскими методами контрацепции [1–3]. Идеальная мужская контрацепция быстро привела бы к стойкой и полностью обратимой азооспермии без побочных эффектов, таких как влияние на либидо или увеличение простаты.В идеале это обеспечит дополнительные преимущества для здоровья, такие как химиопрофилактика или повышение качества жизни.

Гормональные и негормональные фармакологические методы мужской контрацепции изучаются. Гормональные методы мужской контрацепции основаны на подавлении гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и, таким образом, сперматогенеза (). Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), секретируемый гипоталамусом, приводит к пульсирующему выбросу лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из гипофиза в кровоток.Лютеинизирующий гормон стимулирует клетки Лейдига яичек, что приводит к выработке тестостерона. Фолликулостимулирующий гормон взаимодействует с клетками Сертоли, поддерживая сперматогенез. И ФСГ, и лютеинизирующий гормон необходимы для нормального сперматогенеза у мужчин. Максимальное подавление обоих гормонов обычно приводит к азооспермии [4], хотя во многих исследованиях, описанных ниже, у части мужчин сохраняется низкая концентрация сперматозоидов в эякуляте. Этот двойной гормональный контроль сперматогенеза регулируется отрицательной обратной связью тестостерона (и в меньшей степени ингибина В) с гипоталамусом и гипофизом.Следовательно, введение экзогенного тестостерона подавляет продукцию ГнРГ, лютеинизирующего гормона и ФСГ, вызывая обратимое ингибирование продукции эндогенного тестостерона и сперматогенеза.

Основа гормонального подхода к мужской контрацепции. Слева: нормальная мужская репродуктивная функция. Гонадотропины, лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон, соответственно, поддерживают функцию клеток Лейдига и клеток Сертоли в яичках и, таким образом, сперматогенез. Выработка тестостерона поддерживает нормальную мужскую функцию во всем организме и способствует обратной связи между гипоталамо-гипофизарной активностью.При гормональном подходе (справа) экзогенный тестостерон, прогестагены или антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона подавляют секрецию лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона и, таким образом, сперматогенез и выработку тестостерона. Поэтому введение тестостерона необходимо для поддержания нормальных мужских физиологических функций, а также для подавления гонадотропина. ФСГ, фолликулостимулирующий гормон; GnRH, гонадотропин-высвобождающий гормон; ЛГ, лютеинизирующий гормон; Т, тестостерон.

Негормональные противозачаточные средства направлены на нарушение сперматогенеза или взаимодействия сперматозоида и яйцеклетки путем вмешательства в подвижность сперматозоидов или процессы, участвующие в оплодотворении. Теоретические преимущества негормональной контрацепции включают специфичность мишени, которая может свести к минимуму системные побочные эффекты, которые могут быть связаны с препаратами на основе гормонов, и возможность более быстрого начала действия.

В этом обзоре мы сначала суммируем последние достижения в области мужской контрацепции, уделяя особое внимание новым схемам, которые могут быть внедрены в клиническую практику в ближайшем будущем.

Методы мужской гормональной контрацепции

Целью мужской гормональной контрацепции является ингибирование сперматогенеза, достаточное для развития азооспермии; однако ранние исследования мужской гормональной контрацепции показали, что концентрация сперматозоидов менее 1 млн/мл, классифицируемая как «тяжелая олигоспермия», связана с низкой частотой наступления беременности (около 1% в год), эффективность аналогична эффективности женских гормональных контрацептивов. контрацептивы [5]. Поэтому тяжелая олигоспермия считается стандартом для мужских гормональных контрацептивов и в настоящее время используется в качестве конечной точки при клинической разработке этих методов.Для полного эффекта мужских гормональных контрацептивов требуется интервал в 2–3 месяца, что аналогично времени, необходимому для полной эффективности вазэктомии.

Гормональные контрацептивы подавляют выработку эндогенного тестостерона посредством отрицательной обратной связи на гипоталамус и гипофиз. Поэтому важно заменить периферический тестостерон достаточным введением андрогенов, чтобы предотвратить развитие симптомов, связанных с дефицитом андрогенов, таких как низкое либидо, эректильная дисфункция, изменения настроения и поведения, а также нарушение некоторых метаболических процессов.Напротив, супрафизиологическая доза тестостерона может быть связана с нежелательными побочными эффектами, такими как акне, повышение концентрации гемоглобина и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Таким образом, целесообразно, чтобы гормональные режимы были направлены на поддержание уровня тестостерона в сыворотке и, как следствие, действия андрогенов на ткани-мишени в пределах нормального физиологического диапазона.

Только тестостерон в качестве мужского гормонального контрацептива

Тестостерон энантат

После многих лет исследований Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) провела два крупных многоцентровых исследования эффективности мужских гормональных контрацептивов в период с конца 1980-х по начало 1990-х годов с использованием внутримышечного введения. Тестостерон энантат в качестве единственного противозачаточного средства.Эти «доказательные» испытания показали, что энантат тестостерона является обратимым и эффективным противозачаточным средством для большинства мужчин. В первом исследовании [6] у 65% мужчин развилась азооспермия в среднем через 4 месяца, с 0–0,8 беременностями на 100 человеко-лет, что эквивалентно показателю эффективности более 99%. Еще 30% мужчин стали олигоспермиями (<3 миллионов сперматозоидов/мл). Во втором исследовании ВОЗ приняли участие 399 мужчин, преимущественно азиатского происхождения, которым еженедельно вводили 200 мг тестостерона энантата [5]. Все мужчины, кроме восьми (2%), стали азооспермиями или олигоспермиями, при этом общая фертильность снизилась до 8.1 беременность на 100 человеко-лет. Примечательно, что ни один из мужчин, у которых развилась азооспермия, не забеременел. После прекращения инъекций тестостерона выработка спермы у всех испытуемых нормализовалась.

Серьезных нежелательных явлений в этих исследованиях не наблюдалось, а самочувствие, качество жизни, сексуальная функция и когнитивная функция сохранялись или слегка улучшались у мужчин, получавших тестостерон энантат, по сравнению с исходным уровнем. [7,8] Тем не менее, несколько основных недостатков делают тестостерон энантат непрактичным в качестве единственного средства гормональной контрацепции: задержка между приемом первой дозы и эффективностью контрацепции в 3–4 месяца, возможность фертильности у немногих мужчин, которым не удается подавить свою сперму. концентрация ниже 1 млн сперматозоидов/мл и неудобная частота еженедельных инъекций.Побочные эффекты, по-видимому, были дозозависимыми и обратимыми, включая акне, увеличение веса, уменьшение объема яичек, повышение уровня гемоглобина и снижение уровня холестерина ЛПВП на 10–15%, что отражает супрафизиологический уровень тестостерона в сыворотке при этом режиме. . Тем не менее, это были важные исследования, продемонстрировавшие обратимую противозачаточную эффективность у большого числа мужчин.

Тестостерона ундеканоат

Разработка инъекционной формы тестостерона длительного действия потребовала много времени, чтобы достичь клинической практики.Инъекционный ундеканоат тестостерона позволяет делать одну инъекцию каждые 10–12 недель для замены тестостерона у мужчин с гипогонадизмом. Два крупных исследования, проведенных в Китае, показали, что ундеканоат тестостерона является весьма приемлемым, эффективным и безопасным средством мужской контрацепции. В обоих исследованиях ежемесячно вводили 500 мг ундеканоата тестостерона в виде монотерапии. Первое исследование показало, что 299 из 308 включенных мужчин достигли либо азооспермии, либо олигоспермии (<3 миллионов сперматозоидов/мл) [9] и продолжали использовать инъекции ундеканоата тестостерона в качестве единственного средства контрацепции в течение 1 года.Впоследствии у шести мужчин было обнаружено повышение концентрации сперматозоидов, несмотря на инъекции ундеканоата тестостерона, а общая эффективность контрацепции составила 96,7%. Последующее исследование фазы III, проведенное в Китае, в котором приняли участие 1045 мужчин, показало, что у 94% мужчин в исследовании развилась тяжелая олигоспермия с коэффициентом фертильности 1,1 на 100 мужчин после 30 месяцев лечения и аналогичной общей эффективностью контрацепции 95%. [10].

Лечение ундеканоатом тестостерона приводило к более медленному времени восстановления сперматогенеза по сравнению с энантатом тестостерона.Дискомфорт в месте инъекции был основным побочным эффектом, за которым следовали прыщи (отражающие супрафизиологическую дозу тестостерона) и небольшое уменьшение объема яичек. Другие дозозависимые побочные эффекты, в том числе повышение уровня гемоглобина, вызывают особую озабоченность в связи с широким применением этого подхода.

Наиболее важно то, что противозачаточная эффективность схем, содержащих только тестостерон, не одинакова. Хотя азиатские мужчины достигают высоких показателей азооспермии (90–100%), только 60% белых мужчин имеют ее [11].Основа этих этнических различий не выяснена, но ясно, что необходима дополнительная терапия для достижения соответствующей эффективности в сочетании с тестостероном в разных этнических группах.

Таблетки тестостерона

Имплантируемые таблетки тестостерона предлагают альтернативный путь доставки, обеспечивают стабильную концентрацию тестостерона и требуют замены только каждые 3–6 месяцев. Гранулы тестостерона исследовались отдельно, но, как и в случае с инъекционным тестостероном, комбинации с прогестагенами оказались более эффективными.В двух исследованиях по контрацепции изучалась эффективность гранул тестостерона в сочетании с имплантатами этоногестрела, и была обнаружена общая частота азооспермии 85% (83 из 98 мужчин) [12,13]. Точно так же комбинация гранул тестостерона и депомедроксипрогестерона (DMPA) была эффективной и хорошо переносимой в пилотном исследовании эффективности среди пар в Австралии [14] (обсуждается ниже). Тестостерон, назначаемый в виде гранул, по-видимому, оказывает лишь незначительное влияние на уровень холестерина ЛПВП, если вообще влияет, и эти схемы имеют мало побочных эффектов.Хотя долгосрочные клинические последствия остаются неясными, сведение к минимуму нерепродуктивных эффектов схем контрацепции остается желательным для широкого использования.

Трансдермальный тестостерон

Трансдермальный тестостерон можно вводить в виде пластырей или гелей. Первый успешно использовался для восстановления эугонадизма у мужчин с гипогонадизмом. Однако даже когда пластыри тестостерона комбинируются с прогестином, они не доказали свою эффективность в качестве метода мужской контрацепции [15,16], при этом менее 50% мужчин достигают олиго- или азооспермии, по-видимому, из-за более низких количеств тестостерона. в целом, а также отсутствие высоких пиковых уровней, не полностью подавляющих секрецию гонадотропинов.Более того, пластыри связаны с высокой частотой раздражения кожи, что привело к прекращению использования почти у четверти участников одного исследования [16].

Гель тестостерона продемонстрировал эффективность при лечении гипогонадизма и лучшее подавление сперматогенеза по сравнению с пластырями тестостерона в сочетании с прогестином. Сам по себе гель тестостерона не тестировался в качестве противозачаточного средства. Комбинация ежедневного геля тестостерона и внутримышечного введения ДМПА каждые 3 месяца привела к тяжелой олигоспермии у 90% участников [17] (см. ниже).Побочные эффекты этого режима были хорошо переносимыми и обратимыми и включали легкую форму акне, умеренное увеличение веса, небольшое снижение холестерина ЛПВП и общего холестерина, в то время как гематокрит оставался неизменным, что отражало отсутствие высоких пиковых уровней тестостерона. 18].

Схемы контрацепции с использованием гелей тестостерона вызывают меньшее раздражение кожи и вполне приемлемы для мужчин [19]. Недостатки включают необходимость ежедневного применения и возможность передачи партнершам или детям.Однако этого можно избежать, если использовать эти продукты в соответствии с указаниями, а мужчин проконсультировать о подходящем времени нанесения и мытья.

Комбинации тестостерона и прогестина

Прогестины действуют в качестве дополнительного мужского противозачаточного средства с тестостероном, усиливая ингибирование секреции гонадотропина, что приводит к улучшению подавления спермы [20]. Прогестины также могут оказывать прямое действие на яички, что может дополнительно модулировать сперматогенез или сперматозоид [21].

Различные прогестины использовались в сочетании с тестостероном в испытаниях противозачаточных средств ().Эти стероиды различаются по структуре, что приводит к степени андрогенной активности по сравнению с чисто прогестагенной активностью. Прогестины первого и второго поколения (эстраны и гонаны первого поколения соответственно) являются производными 19-нортестостерона и, как правило, обладают андрогенным действием (хотя такие соображения более актуальны для приема женщинами, чем мужчинами), в то время как препараты третьего и четвертого поколений прогестины обладают меньшей андрогенной активностью.

Таблица 1

Основные характеристики методов мужской контрацепции на основе тестостерона.

Препарат Основные характеристики
Тестостерон отдельно (инъекции, пеллеты, гель) Необходимы высокие дозы, поэтому андрогенные побочные эффекты; относительно низкие показатели азооспермии, особенно у белых мужчин.
С левоноргестрелом Хорошая эффективность; Изменения ЛПВП-холестерина; оральные и имплантационные варианты СПГ.
С этоногестрелом Состав имплантата; низкий метаболический эффект.
С норэтистерона энантатом Инъекционный препарат длительного действия; возможность совместной разработки с ундеканоатом тестостерона; в настоящее время исследуется в испытании эффективности.
С ацетатом медроксипрогестерона Используется с таблетками и гелем тестостерона; иногда пролонгированное действие.
С нестороном Новый неандрогенный прогестаген.
С ципротерона ацетатом Антиандрогенная активность; может иметь отношение к метаболическим эффектам и эффективности контрацепции.
С антагонистами ГнРГ Пептиды, поэтому требуют частых инъекций; дорогой по сравнению с гестагенами; отсутствие метаболических эффектов; потенциально полезно для начального подавления сперматогенеза; становятся доступными новые пероральные агенты.
Левоноргестрел и тестостерон

Левоноргестрел представляет собой гонан первого поколения, который широко используется у женщин и имеет преимущество хорошей биодоступности при пероральном приеме. Он использовался в ряде небольших испытаний мужских гормональных контрацептивов в сочетании с тестостероном, в том числе в серии исследований по титрованию низких доз с целью ограничения побочных эффектов.Рандомизированное контролируемое исследование, в котором приняли участие 36 белых мужчин, показало, что комбинация левоноргестрела и тестостерона энантата приводила к более высокой частоте азооспермии и тяжелой олигоспермии по сравнению с монотерапией тестостероном энантатом [22]. В группе, принимавшей комбинацию левоноргестрел-тестостерона энантат, наблюдалось большее увеличение веса и большее снижение уровня холестерина ЛПВП. При использовании левоноргестрела в гораздо более низких дозах подавление спермы не нарушалось, и эти побочные эффекты были сведены к минимуму [23, 24]. Левоноргестрел также успешно использовался в качестве имплантата в сочетании с инъекциями ундеканоата тестостерона длительного действия.В исследовании с участием 62 китайских мужчин использовали имплантат левоноргестрела длительного действия с ундеканоатом тестостерона, и было обнаружено, что у 90% мужчин развилась азооспермия, и у всех была выраженная олигоспермия [25]. Во втором исследовании с участием как китайских, так и некитайских мужчин одни только имплантаты тестостерона не были эффективны у некитайских мужчин; однако комбинация левоноргестрела с тестостероном привела почти к 90% мужчин, достигших тяжелой олигоспермии в обеих группах [26].

Этоногестрел и тестостерон

Этоногестрел, активный метаболит перорально принимаемого дезогестрела, представляет собой прогестин третьего поколения, изначально разработанный как противозачаточное средство для женщин и доставляемый через имплантат, обеспечивающий 3-летнюю контрацепцию.Пилотное исследование, изучающее потенциал этоногестрела как части схемы мужской гормональной контрацепции в сочетании с таблетками тестостерона, было многообещающим [27], что привело к международному многоцентровому исследованию фазы II, в котором приняли участие 130 мужчин и использовали комбинации имплантатов этоногестрела с деканоатом тестостерона в течение 48 недель [27]. 28]. В общей сложности 78–85% мужчин достигли азооспермии с низкой частотой побочных эффектов. Этот режим был дополнительно оптимизирован с использованием инъекций ундеканоата тестостерона, оцененных в исследовании, в котором участвовало 354 мужчины [29].В группе, получавшей высокие дозы этоногестрела, у 94% была достигнута тяжелая олигоспермия. Это исследование, в частности, включало группу плацебо для группы этоногестрела, чтобы обеспечить более четкое определение побочных эффектов. Он также использовал инновационный централизованный метод анализа спермы, основанный на флуоресцентном обнаружении: это позволило обнаружить небольшое количество сперматозоидов и объяснить низкий уровень азооспермии в этом исследовании. Побочные эффекты, связанные с комбинацией, были минимальными и хорошо переносились, без изменения концентрации холестерина ЛПВП.

Норэтистерона энантат и тестостерон

Норэтистерона энантат (НЭТЭ) представляет собой инъекционный прогестин второго поколения длительного действия с антиандрогенным и антиэстрогенным действием. Пилотные исследования показали, что ундеканоат тестостерона в сочетании с NETE, вводимый внутримышечно или перорально, приводит к азооспермии у 90% мужчин и тяжелой олигоспермии у оставшихся 10%. Последующие исследования дополнительно изучили оптимальный интервал дозирования NETE в сочетании с ундеканоатом тестостерона для подавления сперматогенеза [30], и эта комбинация была выбрана ВОЗ и CONRAD для дальнейшего изучения в многонациональном исследовании эффективности фазы II с целью набор 400 пар, которые будут использовать 80-недельный режим инъекций (200 мг NETE с 1000 мг ундеканоата тестостерона) для контрацепции в течение года, когда концентрация сперматозоидов у мужчин падает ниже 1 миллиона на мл.Хотя подробные результаты не были опубликованы, предварительные отчеты предполагают, что комбинация ундеканоата тестостерона и NETE хорошо переносилась и имела высокий уровень контрацептивной эффективности.

Депо медроксипрогестерона ацетат и тестостерон

Депо медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) представляет собой прогестин длительного действия с длительной историей использования в качестве противозачаточного средства для женщин. В первом испытании эффективности мужской контрацепции тестостерон-ДМПА приняли участие 55 мужчин в Австралии, в которых использовалась комбинация гранул тестостерона каждые 4-6 месяцев и инъекции ДМПА каждые 3 месяца [14].Пятьдесят три мужчины достигли тяжелой олигоспермии и вступили в фазу эффективности, во время которой беременностей не было. Аналогичное исследование в Китае рандомизировало 30 мужчин для получения либо монотерапии, либо ундеканоата тестостерона с ДМПА [31]. Восстановление концентрации сперматозоидов произошло только в группе, принимавшей только ундеканоат тестостерона. Как упоминалось выше, в более позднем исследовании 44 мужчины были рандомизированы для получения трансдермального геля тестостерона и ДМПА с антагонистом ГнРГ ацилином или без него. [17] В этом исследовании у 90% мужчин развилась тяжелая олигоспермия.Результаты безопасности всех трех испытаний были обнадеживающими, без серьезных побочных эффектов. Как в австралийском, так и в китайском исследованиях наблюдалось повышение концентрации гемоглобина и умеренное увеличение массы тела, тогда как трансдермальное введение тестостерона приводило к минимальным изменениям массы тела и концентрации липидов в сыворотке. При использовании у женщин ДМПА может привести к стойким противозачаточным эффектам, что делает обратимость менее предсказуемой. Поскольку персистирующий ДМПА может продолжать подавлять гонадотропины после введения тестостерона в начальной фазе восстановления, это может вызвать временный гипогонадизм у некоторых мужчин.

Несторон, ципротерона ацетат и тестостерон

Несторон – производный 19-норпрогестерона прогестин с мощным подавлением гонадотропина, разработанный в виде геля, что позволяет использовать «полностью гель» для мужской гормональной контрацепции. Из 99 участников, включенных в исследование этого подхода, 89% достигли азооспермии или тяжелой олигоспермии [18]. Восстановление выработки спермы во время воздействия препарата наблюдалось у четырех мужчин. Значимых нежелательных явлений не произошло, а зарегистрированные побочные эффекты включали легкие угри у одной пятой участников, увеличение веса, небольшое снижение уровня холестерина ЛПВП в сыворотке и небольшое повышение уровня глюкозы в сыворотке натощак, который оставался в пределах нормы у всех мужчин.В настоящее время разрабатывается комбинированный гель несторонон-тестостерон, который может стать многообещающим вариантом контрацепции для мужчин.

Ципротерона ацетат (CPA) представляет собой антиандрогенный прогестин, который в сочетании с тестостероном приводит к глубокому подавлению сперматогенеза с небольшими побочными эффектами. В отличие от других схем, CPA плюс тестостерон приводили к легкой потере веса и небольшому снижению концентрации гемоглобина, оба из которых являются дозозависимыми и связаны с антиандрогенными свойствами CPA, с быстрым и глубоким подавлением спермы [32].Хотя антиандрогенные свойства CPA могли оказывать прямое воздействие на яички, что усиливало подавление спермы, более высокие дозы энантата тестостерона в сочетании с CPA не усиливали контрацептивный потенциал комбинации и, по сути, были связаны с более низкими показателями азооспермии. . В последующем исследовании инъекции ундеканоата тестостерона более длительного действия в сочетании с ежедневным пероральным приемом CPA приводили к азооспермии или тяжелой олигоспермии у 100% участников [33] и могли поддерживаться только ундеканоатом тестостерона или ундеканоатом тестостерона в сочетании с CPA еще в течение 32 недель. .Несмотря на высокие концентрации тестостерона, у мужчин, получавших комбинацию тестостерона и ЦПК, наблюдалось падение уровня гемоглобина. Хотя эти результаты являются многообещающими, CPA не был доступен для дальнейшей оценки.

Парадоксальное отсутствие усиленного подавления выработки сперматозоидов при применении более высоких доз экзогенного тестостерона в сочетании с CPA выдвигает на первый план загадку в разработке мужских гормональных контрацептивов. Почему часть мужчин не может полностью подавить выработку спермы, несмотря на гормональные манипуляции? Первоначальные исследования были сосредоточены на возможности неполного подавления гонадотропинов у некоторых людей, но это не подтвердилось [34].Базовые уровни гормонов и концентрация сперматозоидов также не являются предикторами «неудачи» мужчин с лечением [4]. Вполне возможно, что остаточная, независимая от гонадотропина интратестикулярная продукция андрогенов может поддерживать постоянный низкий уровень сперматогенеза у некоторых мужчин. Эта гипотеза подтверждается работой на мышах с дефицитом лютеинизирующего гормона, у которых низкий уровень независимых от ЛГ интратестикулярных андрогенов поддерживает сперматогенез [21]. Хотя небольшие пилотные исследования у мужчин не подтвердили линейную зависимость между концентрацией андрогенов в яичках и сперматогенезом, недавняя работа продемонстрировала эффективность кетоконазола с дутастеридом (ингибитором 5а-редуктазы) и без него для дальнейшего снижения интратестикулярных андрогенов у мужчин, принимающих мужские гормональные контрацептивы. лечение.Использование этих препаратов вместе с андрогенно-прогестиновыми режимами позволит экспериментально проверить эффективность дальнейшего подавления негонадотропин-зависимой интратестикулярной продукции андрогенов на сперматогенез у мужчин в течение следующих нескольких лет и может стать целью для дальнейшего лечения этих заболеваний. мужчин, которым не удается достичь азооспермии.

Антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона в качестве дополнения к мужским гормональным контрацептивам

Несмотря на повышение эффективности при добавлении прогестинов к тестостерону, у небольшого числа мужчин возникают проблемы с устойчивым сперматогенезом.Один потенциальный механизм, с помощью которого мужчины могут избежать полного подавления, заключается в постоянном низком уровне продукции гонадотропина, ниже предела обнаружения для многих анализов гонадотропина. В отличие от агонистов ГнРГ, которые изначально увеличивают выработку гонадотропина, антагонисты ГнРГ способны сильно подавлять выработку ФСГ и лютеинизирующего гормона в течение нескольких часов после введения. Это свойство было использовано экспериментально для усиления контрацептивных эффектов гормональных схем на уровне гипофиза, особенно в качестве «индукционных» агентов для выключения гонадной оси в попытке сократить время до максимального подавления спермы.

В трех исследованиях оценивалась эффективность пептида-антагониста ГнРГ Nal-Glu в качестве дополнения к тестостерону для мужской контрацепции [4]. Первые два небольших исследования выявили обратимую азооспермию у 14 из 16 мужчин, получавших комбинацию энантата тестостерона и ежедневных подкожных инъекций Nal-Glu; однако в одной трети испытаний не удалось продемонстрировать аддитивный эффект Nal-Glu по сравнению с одним тестостероном энантатом. Nal-Glu также был протестирован как потенциальный агент для индукции азооспермии, и в сочетании с энантатом тестостерона приводил к олигоспермии или азооспермии у 14 из 15 мужчин в течение 12–16 недель [35].Другое исследование показало, что комбинированное введение 19-нортестостерона и антагониста ГнРГ цетрореликса эффективно подавляло сперматогенез до азооспермии у всех шести участников в течение 12 недель [36].

Как Nal-Glu, так и цетрореликс требуют ежедневного подкожного введения, что невозможно в рамках долгосрочного режима контрацепции. Ацилин является антагонистом ГнРГ более длительного действия, который подавляет гонадотропины до 2 недель [17], а также активен после перорального приема [37].Хотя добавление ацилина не ускоряло подавление сперматогенеза и не улучшало показатели тяжелой олигоспермии при использовании в комбинации с энантатом тестостерона и ДМПА [17], высокая эффективность энантата тестостерона в сочетании с ДМПА могла скрыть какие-либо преимущества ацилина. Пероральный ацилин и другие формы новых антагонистов ГнРГ еще предстоит оценить в качестве добавок к андрогенам для мужской контрацепции. В отличие от прогестинов, маловероятно, что антагонисты ГнРГ будут связаны с дополнительными метаболическими побочными эффектами при использовании с тестостероном и, таким образом, заслуживают дальнейшего изучения в этом контексте.

Альтернативные андрогены для гормональной контрацепции

7-Альфа-метил-19-нортестостерон

7-Альфа-метил-19-нортестостерон (МЕНТ) представляет собой андрогенно-анаболический стероид, который в пять раз более андрогенен, чем тестостерон in vitro . Он был успешно разработан в качестве имплантата с целью разработки имплантатов, требующих только ежегодной или даже менее частой установки. Добавление аметильной группы в 7-углеродное положение делает MENT устойчивым к 5-альфа-восстановлению, что является потенциально привлекательным свойством андрогена для мужской гормональной контрацепции, поскольку оно делает MENT относительно «щадящим простату» в животных моделях.5α-редуктазы в высокой степени экспрессируются в предстательной железе, и восстановление андрогенов этими ферментами может привести к образованию более сильнодействующих метаболитов, таких как дигидротестостерон в случае тестостерона, который может усиливать действие андрогенов в этих тканях. Кроме того, МЕНТ ароматизируется до эстрогена, что может быть важно для поддержания здоровья костей при длительном применении [38].

Первое исследование по подбору дозы у здоровых мужчин показало, что имплантаты МЕНТ могут обеспечивать пролонгированное высвобождение МЕНТ, достаточное для подавления гонадотропинов и сперматогенеза в течение 1 года [39].В этом исследовании восемь из 11 мужчин, получивших четыре имплантата, достигли и поддерживали азооспермию в течение 12 месяцев с восстановлением нормального уровня сперматогенеза в течение 3 месяцев после удаления имплантата. Однако результаты испытаний, сочетающих имплантаты МЕНТ с имплантатами этоногестрела и левоноргестрела, были разочаровывающими, с низким уровнем азооспермии (50–60%) и непостоянным поддержанием подавления спермы [40]. Это отсутствие эффективности, однако, может быть специфичным для используемых имплантатов MENT, поскольку они не обеспечивали достаточного и устойчивого высвобождения MENT в кровоток по сравнению с более ранними составами.Новые имплантаты MENT находятся в разработке для улучшения доставки и будут протестированы в будущих испытаниях.

Ундеканоат диметандролона

Ундеканоат диметандролона (ДМАУ) (7α, 11β-диметил-19-нортестостерон 17β-ундеканоат) является сильнодействующим синтетическим 19-ноандрогеном. И ДМАУ, и его более мощный метаболит диметандролон (ДМА) связываются с рецепторами андрогенов и прогестерона, что приводит к андрогенной и прогестагенной активности in vitro и in vivo . Эта двойная активность дает DMAU и DMA возможность служить единым агентом мужской контрацепции.Кроме того, ДМАУ биодоступен как перорально, так и внутримышечно, что дает ему потенциал быть либо «мужской таблеткой» с одним агентом, либо моноинъекционным препаратом длительного действия. Многообещающее исследование на кроликах продемонстрировало обратимую контрацепцию при ежедневном пероральном приеме ДМАУ [41]. Кроме того, DMAU, вводимый крысам, оказывал благоприятные анаболические эффекты, включая поддержание мышечной массы тела и минеральной плотности костей, а также предотвращение накопления жировой массы и увеличения веса.

На основании этих многообещающих результатов на животных в настоящее время проводится оценка DMAU у мужчин.Фаза 1 исследования безопасности однократной дозы с диапазоном доз у здоровых мужчин продемонстрировала, что однократная доза перорального DMAU частично подавляла гонадотропины и тестостерон (Page et al.: рукопись представлена). Эффективные концентрации лекарственного средства достигались только тогда, когда этот состав ДМАУ принимался внутрь с жирной пищей. Это похоже на наблюдения с пероральным ундеканоатом тестостерона, который требует лимфатической абсорбции для оптимизации концентрации в сыворотке. В настоящее время предпринимаются усилия по улучшению биодоступности перорального DMAU и изучению эффективности внутримышечного DMAU в качестве мужского гормонального контрацептива длительного действия с обратимым действием.

Методы негормональной контрацепции для мужчин

В дополнение к гормональным средствам, нарушающим сперматогенез, текущие исследования также сосредоточены на разработке негормональных средств мужской контрацепции, направленных на образование и созревание сперматозоидов в яичках или придатках яичка или подвижность сперматозоидов.

Тестикулярные мишени

Госсипол

Госсипол, натуральный фенол, полученный из хлопчатника, является одним из первых соединений, которые были испытаны в качестве негормонального противозачаточного средства.Несколько крупных испытаний, проведенных в Китае в 1980-х годах, показали, что мишени госсипола приводили к тяжелой олигоспермии у более чем 90% мужчин. К сожалению, госсипол приводил к необратимым антифертильным эффектам у 20% мужчин, а также к клинически значимой гипокалиемии даже при более низких дозах [42], и от его разработки отказались.

Инденопиридины

Инденопиридины (CDB-4022) изначально разрабатывались как новые антигистаминные препараты, и их антисперматогенная активность была случайно обнаружена во время токсикологических испытаний.Введение инденопиридина приводило к истощению зародышевых клеток семенного эпителия у собак и крыс без подавления гонадотропином, что свидетельствует о прямом тестикулярном эффекте, хотя точный механизм действия остается неясным. Введение CDB-4022 крысам приводило к необратимому повреждению семенных канальцев, но предварительное введение антагониста ГнРГ ацилина приводило к обратимому бесплодию [43]. Исследование на приматах показало, что 7-дневное лечение l-CDB-4022 было связано с тяжелой олигоспермией у всех четырех обезьян с 7-го дня по 6-ю неделю с полным восстановлением количества сперматозоидов к 16-й неделе [44].Циркулирующие уровни гонадотропинов и тестостерона не изменились, и не наблюдалось выраженной токсичности. Перед проведением исследований на людях потребуются долгосрочные исследования CDB-4022 на животных для подтверждения обратимости бесплодия и безопасности.

Производные лонидамина: 2-гамендазол и аджудин

Первоначально лонидамин был синтезирован как противораковый препарат. Он разрушает соединения Сертоли-зародышевых клеток, вызывая высвобождение незрелых сперматид [45,46]. Поскольку лонидамин имеет узкое терапевтическое окно и связан с рядом нежелательных побочных эффектов, были разработаны более безопасные и эффективные аналоги, такие как аджудин (AF-2364), который приводит к полному, но обратимому бесплодию у крыс [47].Однако у некоторых животных аджудин вызывал воспаление печени и атрофию мышц. Впоследствии была разработана конъюгированная форма аджудина с использованием мутанта бета-субъединицы ФСГ, которая оказалась эффективной для снижения дозы аджудина [48]. Возможность развития аутоантител к ФСГ также может поставить под угрозу обратимость [4].

Еще одно производное, h3-гамендазол, приводило к полному бесплодию у крыс, хотя обратимость была неполной [49]. Необходимы дальнейшие эксперименты по определению дозы, чтобы определить терапевтическое окно и обратимость, что поможет в подготовке к исследованию нового лекарственного средства для проведения испытаний на людях в ближайшем будущем.

JQ1

JQ1 представляет собой низкомолекулярный ингибитор тестикулярно-специфического бромодомена (BRDT), который является эпигенетическим считывающим белком, необходимым для ремоделирования хроматина во время сперматогенеза [50]. Доказательство принципа показало, что JQ1 приводит к снижению количества и подвижности сперматозоидов, что приводит к полной и обратимой контрацепции у мышей, не влияя на поведение при спаривании и гормоны в сыворотке крови и без очевидной токсичности. Эти многообещающие результаты поддерживают разработку производных, обладающих более высоким сродством и специфичностью в отношении BRDT, чтобы уменьшить возможные долгосрочные побочные эффекты, которые могут быть связаны с ингибитором бромодомена pan-BET.

Антагонист рецептора ретиноевой кислоты: BMS-189453 и WIN 18,446

Витамин А и его метаболиты необходимы для инициации и поддержания сперматогенеза. Дефицит витамина А и нокаут рецептора ретиноевой кислоты (RAR) приводят к бесплодию самцов животных, демонстрируя потенциал воздействия на синтез ретиноевой кислоты или RAR для мужской контрацепции.

BMS-189453 является перорально активным антагонистом рецептора ретиноевой кислоты, который связывает все три RAR (α, β и γ) и заставляет сперматиды не выравниваться в просвете для спермиации [51].Введение BMS-189453 приводило к полному и обратимому бесплодию у всех мышей и отсутствию аномалий в гематологии, биохимическом анализе сыворотки, гормональных или патологических оценках [51]. Текущие исследования сосредоточены на разработке специфического антагониста RARα для минимизации нецелевых эффектов. Первые два RARα-специфических антагониста (BMS-189532 и BMS-195614) не вызывали бесплодия у мышей при пероральном введении [52]. Данные этого исследования помогут в разработке новых селективных антагонистов RARα для фармацевтического применения.

Способность бисдихлорацетилдиамина WIN 18,446 безопасно и обратимо ингибировать сперматогенез у человека была обнаружена в 1960-х годах [53]. Шестьдесят мужчин лечили Win 18 446 на срок до 1 года и достигли тяжелой олигоспермии [53]. Однако когда они употребляли алкоголь, у них развилась неприятная реакция на дисульфирам, которая остановила разработку этого соединения в качестве мужского противозачаточного средства. Биопсия яичка продемонстрировала полную остановку сперматогенеза на стадии сперматогонии [54], а недавнее исследование с использованием кроличьей модели показало снижение интратестикулярной концентрации ретиноевой кислоты, предшествующее обратимой азооспермии, за счет ингибирования альдегиддегидрогеназы 1a2 (ALDh2a2) [55]. необходим для превращения витамина А в ретиноевую кислоту.Ведется разработка соединения, которое специфически ингибирует тестикулярную альдегиддегидрогеназу без влияния на метаболизм алкоголя.

Эпидидимальные мишени: HE6 и CRISP-1

HE6 и CRISP-1 являются потенциальными мишенями для мужской контрацепции, и в настоящее время ведется разработка подходящих и специфических фармакологических средств против этих белков для клинического применения. Рецептор, связанный с G-белком (GPCR) HE6, демонстрирует предпочтительный паттерн экспрессии, специфичный для эпидидимиса, а мыши с нокаутом HE6 заметно снижают фертильность без других гормональных или системных аномалий, вероятно, из-за дефекта реабсорбции тестикулярной жидкости в эфферентных придатках яичка [56]. ].В качестве GPCR он предлагает лекарственную мишень для разработки мужских противозачаточных средств.

CRISP-1, гликопротеин, секретируемый эпителием придатка яичка, подавляет капацитацию сперматозоидов и ингибирует слияние сперматозоидов с яйцеклетками у крыс и млекопитающих [57].

Воздействие на подвижность сперматозоидов или слияние сперматозоидов и яйцеклеток

N-бутилдеоксиноджиримицин

Агенты, воздействующие на подвижность сперматозоидов, не всегда эффективны у разных видов, и миглустат является таким примером. Исследования на мышах показали, что N-бутилдезоксиногиримицин (миглустат), ингибитор биосинтеза гликосфинголипидов, приводит к обратимому бесплодию [58].Однако введение миглустата в терапевтических дозах, по-видимому, не влияет на сперматогенез у человека без изменения концентрации, подвижности или морфологии сперматозоидов [59].

CatSpers

Ионные каналы CatSpers представляют собой семейство тетрамерных, активируемых подщелачиванием проницаемых для кальция ионных каналов, уникальных для сперматозоидов. Поток кальция через CatSper вызывает гиперактивацию сперматозоидов, а прогестерон, по-видимому, играет разрешающую роль в функции CatSper [60]. На сегодняшний день CatSpers являются единственными кальциевыми каналами, функция которых была подтверждена методом зажима цельноклеточного пластыря в сперме.Нарушение генов CatSper приводит к бесплодию самцов мышей с заметным снижением подвижности сперматозоидов и невозможностью оплодотворения интактных яйцеклеток. Более того, мутации или делеции в CatSper1 и CatSper2 связаны с бесплодием у людей [61]. Специфичность CatSpers в отношении сперматозоидов делает их привлекательными мишенями для разработки мужских контрацептивов, и поиск специфических ингибиторов продолжается. Такие молекулы могут облегчить мужскую контрацепцию «по требованию», поскольку они нацелены на позднюю стадию оплодотворения и, предположительно, могут быть доставлены либо через мужчину, либо, возможно, вводиться женщинам конкретно в репродуктивный тракт, тем самым сводя к минимуму нецелевое и долгосрочное воздействие.

3-фосфатдегидрогеназа-S

Подвижность сперматозоидов необходима для процесса оплодотворения и требует аденозинтрифосфата, который синтезируется посредством аэробного гликолиза. 3-Фосфатдегидрогеназа-S (GAPDS) представляет собой фермент, необходимый для специфического гликолиза сперматозоидов: нарушение делает самцов мышей бесплодными. [62] Было идентифицировано несколько низкомолекулярных ингибиторов [63]. Как и CatSper, этот подход также имеет потенциал для контрацепции более и более короткого действия. Самыми большими проблемами являются минимизация перекрестной реактивности и нецелевых эффектов, а также достижение эффективных концентраций препарата в яичках, женских половых путях или и там, и там.

Заключение

Гормональный подход к мужской контрацепции продолжает развиваться медленно. Также был определен ряд многообещающих целей для негормональной мужской контрацепции. В настоящее время одно из самых больших препятствий в разработке мужских противозачаточных средств заключается в выявлении фармакологических средств, которые надежно делают мужчин бесплодными и полностью обратимы и безопасны для длительного использования, поскольку мужчины могут использовать эти лекарства в течение многих лет. Поэтому разработка новых препаратов и тщательный контроль параметров их безопасности имеют первостепенное значение.

Серьезная неудача в новых методах мужской контрацепции произошла несколько лет назад, когда основные фармацевтические спонсоры исследований мужских гормональных контрацептивов прекратили свою поддержку. Финансирование в этой области остается ограниченным, несмотря на поддержку со стороны Отдела исследований и разработок противозачаточных средств Национального института здравоохранения. Поскольку население мира превышает 7,1 миллиарда человек, а 800 женщин в день продолжают умирать при родах во всем мире, необходимы дополнительные ресурсы [64]. Цель состоит в том, чтобы решить текущие проблемы общественного здравоохранения и неравенства нежелательной беременности, предоставив прагматичный выбор противозачаточных средств как для мужчин, так и для их партнеров-женщин.

Программа исследований

  • Выявление механизмов неугнетения сперматогенеза.

  • Оптимизация введения тестостерона длительного действия.

  • Уточнение важности ключевых метаболических показателей избыточного или недостаточного приема стероидов.

  • Разработка животных моделей сперматогенеза и функции придатка яичка для человека.

Сноски

Конфликт интересов

JC, STP, RAA, нет.Исследования авторов в этой области поддерживаются Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек T32 DK 007247-36, Программой обучения диабету, ожирению и метаболизму, Национальным институтом старения R01 AG037603A, Национальным институтом детского здоровья и развития Юнис Шрайвер. и U54 HD042454-06, а также профессорскую степень Роберта Д. Макмиллена.

Ссылки

1. Heinemann K, Saad F, Wiesemes M, et al. Отношение к контролю мужской фертильности: результаты многонационального исследования на четырех континентах.Хум Репрод. 2005; 20: 549–56. [PubMed] [Google Scholar]2. Глейзер А.Ф., Анакве Р., Эверингтон Д. и др. Доверили бы женщины своим партнерам принимать мужские таблетки? Хум Репрод. 2000;15:646–9. [PubMed] [Google Scholar]3. Мартин К.В., Андерсон Р.А., Ченг Л. и соавт. Потенциальное влияние гормональной мужской контрацепции: межкультурные последствия для разработки новых препаратов. Хум Репрод. 2000; 15: 637–45. [PubMed] [Академия Google]*5. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужского пола F. Противозачаточная эффективность тестостерон-индуцированной азооспермии и олигозооспермии у нормальных мужчин.Фертил Стерил. 1996; 65: 821–9. [PubMed] [Google Scholar]6. Противозачаточная эффективность азооспермии, вызванной тестостероном, у нормальных мужчин. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужской фертильности. Ланцет. 1990; 336: 955–9. [PubMed] [Google Scholar]7. Bagatell CJ, Heiman JR, Matsumoto AM и др. Метаболические и поведенческие эффекты высоких доз экзогенного тестостерона у здоровых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 561–7. [PubMed] [Google Scholar]8. Sjogren B, Gottlieb C. Тестостерон для мужской контрацепции в течение одного года: отношение, благополучие и качество сексуальной жизни.Контрацепция. 2001; 64: 59–65. [PubMed] [Google Scholar]9. Gu YQ, Wang XH, Xu D и др. Многоцентровое исследование противозачаточной эффективности инъекционного ундеканоата тестостерона у здоровых китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 562–8. [PubMed] [Академия Google]*10. Гу И, Лян С, Ву В и др. Многоцентровое исследование эффективности инъекций тестостерона ундеканоата у китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:1910–5. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хандельсман Д.Дж., Фарли Т.М., Перегудов А. и др.Факторы неравномерной индукции азооспермии энантатом тестостерона у нормальных мужчин. Целевая группа Всемирной организации здравоохранения по методам регулирования мужской фертильности Fertil Steril. 1995; 63: 125–33. [PubMed] [Google Scholar] 12. Киннибург Д., Чжу Х., Ченг Л. и др. Пероральный прием дезогестрела с таблетками тестостерона вызывает стойкое подавление сперматогенеза вплоть до азооспермии как у белых, так и у китайских мужчин. Хум Репрод. 2002; 17:1490–501. [PubMed] [Google Scholar] 13. Андерсон Р.А., Ван Дер Спуй З.М., Дада О.А. и соавт.Исследование гормональной мужской контрацепции у африканских мужчин: подавление сперматогенеза пероральным дезогестрелом с депо-тестостероном. Хум Репрод. 2002; 17: 2869–77. [PubMed] [Академия Google]*14. Тернер Л., Конвей А.Дж., Хименес М. и др. Противозачаточная эффективность комбинации депо-прогестина и андрогена у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4659–67. [PubMed] [Google Scholar] 15. Бухтер Д., фон Эккардштейн С., фон Эккардштейн А. и др. Клинические испытания трансдермального тестостерона и перорального левоноргестрела для мужской контрацепции.J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1244–9. [PubMed] [Google Scholar] 16. Гонсало И.Т., Свердлофф Р.С., Нельсон А.Л. и др. Имплантаты левоноргестрела (Норплант II) для клинических испытаний мужской контрацепции: комбинация с трансдермальным и инъекционным тестостероном. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3562–72. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пейдж С.Т., Амори Дж.К., Анавальт Б.Д. и др. Гель тестостерона в сочетании с ацетатом депомедроксипрогестерона представляет собой эффективную схему гормональной контрацепции для мужчин и не усиливается при добавлении антагониста ГнРГ.J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4374–80. [PubMed] [Google Scholar] 18. Илани Н., Рот М.Ю., Амори Дж.К. и др. Новая комбинация трансдермальных гелей тестостерона и несторона для мужской гормональной контрацепции. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3476–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Амори Дж.К., Пейдж С.Т., Анавальт Б.Д. и др. Приемлемость комбинированного режима мужской контрацепции с гелем тестостерона и ацетатом депомедроксипрогестерона. Контрацепция. 2007; 75: 218–23. [PubMed] [Google Scholar] 20.Лю П.Ю., Свердлофф Р.С., Кристенсон П.Д. и соавт. Группа по гормональной мужской контрацепции. Скорость, степень и модификаторы восстановления сперматогенеза после гормональной мужской контрацепции: комплексный анализ. Ланцет. 2006; 367:1412–20. [PubMed] [Академия Google]*21. Чжан Ф.П., Пакарайнен Т., Поутанен М. и др. Низкая гонадотропин-независимая конститутивная продукция тестикулярного тестостерона достаточна для поддержания сперматогенеза. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:13692–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22.Бебб Р.А., Анавальт Б.Д., Кристенсен Р.Б. и соавт. Комбинированное введение левоноргестрела и тестостерона вызывает более быстрое и эффективное подавление сперматогенеза, чем монотерапия тестостероном: многообещающий подход к мужской контрацепции. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 757–62. [PubMed] [Google Scholar] 23. Анавальт Б.Д., Эмори Дж.К., Хербст К.Л. и соавт. Внутримышечный тестостерон энантат в сочетании с очень низкими дозами перорального левоноргестрела подавляет сперматогенез, не вызывая увеличения веса у нормальных молодых мужчин: рандомизированное клиническое исследование.Дж Андрол. 2005; 26: 405–13. [PubMed] [Google Scholar] 24. Хербст К.Л., Анавальт Б.Д., Амори Дж.К. и соавт. Схема мужской контрацепции тестостерона и левоноргестрела значительно увеличивает безжировую массу у здоровых молодых мужчин за 4 недели, но ослабляет уменьшение жировой массы, вызванное одним тестостероном. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1167–73. [PubMed] [Google Scholar] 25. Gui YL, He CH, Amory JK, et al. Мужская гормональная контрацепция: подавление сперматогенеза инъекционным тестостероном ундеканоатом отдельно или с имплантатами левоноргестрела у китайских мужчин.Дж Андрол. 2004; 25:720–7. [PubMed] [Google Scholar] 26. Ван C, Ван XH, Нельсон А.Л. и др. Имплантаты левоноргестрела усиливали подавление сперматогенеза имплантатами тестостерона: сравнение между китайскими и некитайскими мужчинами. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 460–70. [PubMed] [Google Scholar] 27. Андерсон Р.А., Киннибург Д., Бэрд Д.Т. Подавление сперматогенеза имплантатами этоногестрела с депо-тестостероном: потенциал для мужской контрацепции длительного действия. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3640–9.[PubMed] [Google Scholar] 28. Брейди Б.М., Амори Дж., Перхентупа А. и др. Многоцентровое исследование по изучению подкожных имплантатов этоногестрела с инъекционным деканоатом тестостерона в качестве потенциального мужского контрацептива длительного действия. Хум Репрод. 2006; 21: 285–94. [PubMed] [Академия Google]*29. Моммерс Э., Керсемакерс В.М., Эллисен Дж. и др. Мужская гормональная контрацепция: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2572–80. [PubMed] [Google Scholar]*30. Мериджола М.С., Костантино А., Саад Ф. и др.Энантат норэтистерона плюс ундеканоат тестостерона для мужской контрацепции: влияние различных интервалов инъекций на сперматогенез, репродуктивные гормоны, яички и простату. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:2005–14. [PubMed] [Google Scholar] 31. Гу Ю.К., Тонг Дж.С., Ма Д.З. и др. Мужская гормональная контрацепция: эффекты инъекций тестостерона ундеканоата и депо медроксипрогестерона ацетата с восьминедельными интервалами у китайских мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2254–62. [PubMed] [Google Scholar] 32.Мериджиола М.С., Бремнер В.Дж., Костантино А. и соавт. Низкая доза ацетата ципротерона и энантата тестостерона для контрацепции у мужчин. Хум Репрод. 1998; 13:1225–9. [PubMed] [Google Scholar] 33. Мериджола М.С., Костантино А., Черполини С. и др. Ундеканоат тестостерона поддерживает подавление сперматогенеза, вызванное ацетатом ципротерона в сочетании с ундеканоатом тестостерона у нормальных мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5818–26. [PubMed] [Академия Google]*34. Лю П.Ю., Свердлофф Р.С., Анавальт Б.Д. и соавт. Детерминанты скорости и степени подавления сперматогенеза при гормональной мужской контрацепции: комплексный анализ.J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1774–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Swerdloff RS, Bagatell CJ, Wang C, et al. Подавление сперматогенеза у мужчин, вызванное антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона Nal-Glu и энантатом тестостерона (TE), поддерживается только TE. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 3527–33. [PubMed] [Google Scholar] 36. Бере Х.М., Клиш С., Лемке Б. и соавт. Подавление сперматогенеза до азооспермии при комбинированном введении антагониста ГнРГ и 19-нортестостерона не может поддерживаться только этим неароматизируемым андрогеном.Хум Репрод. 2001;16:2570–7. [PubMed] [Google Scholar] 37. Амори Дж.К., Леонард Т.В., Пейдж С.Т. и др. Пероральное введение антагониста ГнРГ ацилина в таблетированной форме, усиленной GIPET, резко подавляет сывороточный тестостерон у нормальных мужчин: фармакокинетика и фармакодинамика однократной дозы. Рак Chemother Pharmacol. 2009; 64: 641–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]*38. Андерсон Р.А., Уоллес А.М., Саттар Н. и др. Доказательства тканевой селективности синтетического андрогена 7а-метил-19-нортестостерона у мужчин с гипогонадизмом.Дж. Клин Эндокринол. 2003; 88: 2784–893. [PubMed] [Google Scholar] 39. фон Эккардштейн С., Ноэ Г., Брач ​​В. и др. Клинические испытания имплантатов 7 альфа-метил-19-нортестостерона для возможного использования в качестве контрацептива длительного действия для мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 5232–9. [PubMed] [Google Scholar]40. Уолтон М.Дж., Кумар Н., Бэрд Д.Т. и соавт. 7альфа-метил-19-нортестостерон (МЕНТ) против тестостерона в сочетании с имплантатами этоногестрела для подавления сперматогенеза у здоровых мужчин. Дж Андрол. 2007; 28: 679–88.[PubMed] [Google Scholar]41. Аттарди Б.Дж., Энгбринг Дж.А., Гропп Д. и др. Разработка диметандролона 17бета-ундеканоата (ДМАУ) в качестве орального мужского гормонального контрацептива: индукция бесплодия и восстановление фертильности у взрослых самцов кроликов. Дж Андрол. 2011;32:530–40. [PubMed] [Google Scholar]42. Уэйтс GM, Ван C, Гриффин PD. Госсипол: причины его непризнания в качестве безопасного, обратимого препарата для снижения фертильности у мужчин. Int J Androl. 1998; 21:8–12. [PubMed] [Google Scholar]43. Хильд С.А., Аттарди Б.Дж., Рил М.Р.Способность антагониста гонадотропин-высвобождающего гормона, ацилина, предотвращать необратимое бесплодие, вызванное инденопиридином, CDB-4022, у взрослых самцов крыс: роль тестостерона. Биол Репрод. 2004; 71: 348–58. [PubMed] [Google Scholar]44. Hild SA, Marshall GR, Attardi BJ, et al. Разработка l-CDB-4022 в качестве нестероидного мужского орального контрацептива: индукция и восстановление после тяжелой олигоспермии у взрослых самцов яванского макака (Macaca fascicularis) Эндокринология. 2007; 148:1784–96. [PubMed] [Google Scholar]45.Марканте М.Л., Натали П.Г., Флориди А. и др. Влияние AF 1312/TS и лонидамина на культивируемые клетки Сертоли. Химиотерапия. 1981; 27 (Приложение 2): 43–9. [PubMed] [Google Scholar]46. Де Мартино С., Малькорни В., Белоччи М. и др. Влияние AF 1312 TS и лонидамина на семенники млекопитающих. Морфологическое исследование. Химиотерапия. 1981; 27 (Приложение 2): 27–42. [PubMed] [Google Scholar]47. Грима Дж., Сильвестрини Б., Ченг С.И. Обратимое ингибирование сперматогенеза у крыс, использующих новый мужской контрацептив, 1-(2,4-дихлорбензил)-индазол-3-карбогидразид.Биол Репрод. 2001;64:1500–8. [PubMed] [Google Scholar]48. Мок К.В., Мрук Д.Д., Ли П.П. и др. Аджудин, потенциальный мужской контрацептив, оказывает свое действие локально в семенном эпителии семенников млекопитающих. Репродукция. 2011; 141: 571–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Таш Дж.С., Аттарди Б., Хильд С.А. и др. Новое мощное производное индазолкарбоновой кислоты блокирует сперматогенез и оказывает контрацептивное действие на крыс после однократного перорального приема. Биол Репрод. 2008;78:1127–38. [PubMed] [Google Scholar]*50.Мацук М.М., Маккеун М.Р., Филиппакопулос П. и соавт. Ингибирование BRDT низкомолекулярными средствами для мужской контрацепции. Клетка. 2012; 150:673–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Чанг С.С., Ван Х., Робертс С.С. и др. Пероральное введение антагониста рецептора ретиноевой кислоты обратимо ингибирует сперматогенез у мышей. Эндокринология. 2011; 152:2492–502. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Чанг С.С., Куэльяр Р.А., Ван Х и др. Фармакологическая активность альфа-селективных антагонистов рецепторов ретиноевой кислоты и.ACS Med Chem Lett. 2013; 4: 446–50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. Хеллер К.Г., Мур Д.Дж., Полсен К.А. Подавление сперматогенеза и хроническая токсичность у мужчин новой серией бис(-дихлорацетил)диаминов. Toxicol Appl Pharmacol. 1961; 3: 1–11. [PubMed] [Google Scholar]54. Heller CG, Flageolle BY, Matson LJ. Гистопатология яичек человека при воздействии бис(дихлорацетил)диаминов. Exp Mol Pathol Suppl. 1963; 2: 107–14. [PubMed] [Google Scholar]*55. Амори Дж.К., Мюллер С.Х., Шимшони Дж.А. и др.Подавление сперматогенеза бисдихлорацетилдиаминами опосредовано ингибированием биосинтеза ретиноевой кислоты в яичках. Дж Андрол. 2011;32:111–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Дэвис Б., Бауманн С., Кирхгоф С. и др. Направленная делеция эпидидимального рецептора HE6 приводит к дисрегуляции жидкости и мужскому бесплодию. Мол Селл Биол. 2004; 24:8642–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. Робертс К.П., Энсруд К.М., Вутерс Дж.Л. и др. Секретируемый эпидидимом белок Crisp-1 и функция сперматозоидов.Мол Селл Эндокринол. 2006; 250:122–7. [PubMed] [Google Scholar]58. ван дер Споэль А.С., Джеякумар М., Баттерс Т.Д. и др. Обратимое бесплодие у самцов мышей после перорального введения алкилированных иминосахаров: негормональный подход к мужской контрацепции. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:17173–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Эмори Дж.К., Мюллер С.Х., Пейдж С.Т. и др. Миглустат не оказывает явного влияния на сперматогенез у здоровых мужчин. Хум Репрод. 2007; 22: 702–7. [PubMed] [Google Scholar]61.Лишко П.В., Киричок Ю., Рен Д. и др. Контроль мужской фертильности с помощью ионных каналов сперматозоидов. Энн Рев Физиол. 2012;74:453–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Мики К., Ку В., Гулдинг Э. Х. и др. Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа-S, специфичный для сперматозоидов гликолитический фермент, необходим для подвижности сперматозоидов и мужской фертильности. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101:16501–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Секстон Дж.З., Даньшина П.В., Ламсон Д.Р. и соавт. Разработка и внедрение высокопроизводительного скрининга специфичной для спермы человека изоформы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDHS) Curr Chem Genomics.2011;5:30–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Сенгупта С. Нью-Йорк Таймс. 12 февраля 2014 г. В отчете ООН говорится, что прогресс для женщин неравномерный. [Google Scholar]

На горизонте может появиться потенциальная противозачаточная таблетка для мужчин

Противозачаточные средства, также известные как противозачаточные средства, чрезвычайно важны для снижения числа нежелательных беременностей и абортов, а также для улучшения здоровья матерей и снижения младенческой смертности. Оральные противозачаточные таблетки, в частности, особенно популярны благодаря их удобству и неинвазивности.Однако в настоящее время они доступны только для женщин, в связи с чем возникает вопрос: а где таблетки для мужчин? Было предпринято много усилий по разработке мужских оральных противозачаточных таблеток, которые могут подавлять выработку спермы, но они часто сталкиваются с нежелательной, но преобладающей проблемой: сморщивание яичек. Хотя были сообщения о потенциальных гормональных оральных таблетках для мужчин, они по-прежнему сопровождаются многими побочными эффектами, такими как увеличение веса и потеря полового влечения. Поэтому рынок мужских оральных таблеток все еще очень скуден и не изучен.

Недавно группа ученых из США и Китая сообщила об открытии соединения, которое не полностью подавляет выработку сперматозоидов, а отключает функцию сперматозоидов у мышей и обезьян. Соединение, известное как триптонид, было выделено из китайской травы под названием Tripterygium Wilfordii Hook F , которая ранее вызывала бесплодие у пациентов. Оказалось, что триптонид при скармливании мышам и обезьянам вызывал деформацию сперматозоидов и, таким образом, потерю их функций.Этот эффект может сохраняться в течение нескольких месяцев без какой-либо очевидной токсичности или побочных эффектов для животных. Важно отметить, что эффект также был обратимым; когда животные прекращали принимать соединение, их фертильность восстанавливалась через несколько недель. Таким образом, эффективная, обратимая и нетоксичная способность триптонида деформировать и инактивировать сперматозоиды доказала его потенциал в качестве кандидата на мужское противозачаточное средство.

Затем исследователи попытались выяснить, как триптонид инактивирует сперматозоиды. Они проверили способность соединения связываться с каждым белком, обнаруженным в семенниках мышей, и обнаружили, что триптонид способен связываться с белком, называемым соединительным плакоглобином (JUP).JUP — это белок, который взаимодействует с другими ключевыми белками спермы и помогает им на последних стадиях развития сперматозоидов, также известных как спермиогенез. Таким образом, связывание с JUP нарушает его функцию, что также влияет на другие критические белки во время развития сперматозоидов, что в конечном итоге приводит к дефекту в конечной произведенной сперматозоиде. Это открытие не только пролило свет на механизм действия триптонида, но и открыло совершенно новые возможности мужских контрацептивов: теперь мы знаем, что в дополнение к традиционному подходу к подавлению выработки сперматозоидов нацеливание на спермиогенез может быть жизнеспособным методом для будущих лекарств. разработка.

В целом, это исследование показало, что триптонид является многообещающим кандидатом на мужское противозачаточное средство. Несмотря на то, что это соединение еще предстоит испытать на людях, результаты этой статьи все еще были полезны для подтверждения подхода к отключению сперматозоидов, а не к подавлению производства сперматозоидов для мужских контрацептивов. Это может потенциально расширить области исследований и разработок мужских оральных противозачаточных таблеток. В настоящее время бремя контрацепции лежит в основном на женщинах, что несправедливо вынуждает женщин брать на себя основную тяжесть любых финансовых, медицинских или социальных стрессов, которые могут возникнуть в связи с контрацепцией.С появлением многообещающего препарата-кандидата для мужских оральных таблеток будущее с более справедливыми противозачаточными средствами может быть ближе.

Трое соавторов, Цзун-лян Чанг, Хуили Чжэн и Кэтлин Шегг, из Университета Невады. Цзун-лян Чанг был аспирантом, Хуили Чжэн — доцентом-исследователем, а Кэтлин Шегг — биохимиком-исследователем. Вейбинг Цинь, еще один соавтор статьи, является доцентом Ключевой лаборатории мужской репродукции и генетики NHC в Гуанчжоу, Китай.

Управляющий корреспондент: Вэй Ли

Статья в прессе: Натуральное соединение проявляет практически идеальный мужской контрацептивный эффект в доклинических исследованиях, Medical Xpress.

Nature: новый состав для мужских противозачаточных таблеток, ScienceDaily.

Оригинальная статья: Триптонид является обратимым негормональным противозачаточным средством для мужчин у мышей и нечеловеческих приматов, Nature Communications .

Изображение предоставлено: Гундула Фогель с Pixabay

Мужской контрацептив — обзор

Побочные эффекты

Использование экзогенных андрогенов в качестве мужских контрацептивов имеет некоторые желательные и нежелательные побочные эффекты. Возможные положительные эффекты включают увеличение безжировой массы тела, уменьшение жировой массы и увеличение минеральной плотности костей. Однако для подтверждения этих преимуществ необходимы долгосрочные исследования.

О сердечно-сосудистых эффектах экзогенных контрацептивов на основе андрогенов известно немного.Распространены увеличение веса и подавление липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Очень мало известно о влиянии прогестинов на мужчин. Возможные негативные эффекты включают увеличение общего количества жира в организме и брюшной полости, резистентность к инсулину, большее подавление ЛПВП и увеличение маркеров воспаления. Они основаны на эффектах экзогенного прогестина у женщин.

Андрогенная стимуляция предстательной железы является потенциально опасным побочным эффектом, который может привести к доброкачественной гипертрофии предстательной железы или раку предстательной железы.Из-за высокой распространенности заболеваний предстательной железы в развитых странах мужские гормональные контрацептивы на основе андрогенов могут вызывать значительную заболеваемость и смертность у мужчин.

Открытие нестероидных селективных модуляторов рецепторов андрогенов обеспечивает многообещающую альтернативу заместительной терапии тестостероном, включая гормональную мужскую контрацепцию, при минимизации неблагоприятного воздействия на простату.

Негормональные методы нацелены на конкретные процессы образования сперматозоидов, подвижность сперматозоидов или широкий спектр молекул и процессов, которые необходимы для успешного оплодотворения яйцеклетки, избегая при этом системных побочных эффектов гормональных препаратов.

Госсипол – натуральный фенол, присутствующий в хлопке. Он был обнаружен как противозачаточное средство в Китае. Он влияет как на сперматогенез, так и на подвижность сперматозоидов. Однако в 20% случаев последствия необратимы, вызывая стойкое бесплодие. Кроме того, гипокалиемия является частым побочным эффектом, который может вызывать периодические параличи.

Tripterygium wilfordii , трава, назначаемая пациентам с ревматоидным артритом, вызывала значительное снижение плотности и подвижности эякулированных сперматозоидов.К сожалению, его иммунодепрессивное действие может помешать его использованию в качестве противозачаточного средства.

Метаболит витамина А, ретиноевая кислота, необходим для сперматогенеза, стимулирования дифференцировки сперматогоний и обеспечения нормального количества сперматозоидов. Введение антагониста рецептора ретиноевой кислоты BMS-189453 обратимо ингибирует сперматогенез у мышей. Аналогичным образом пероральное введение WIN 18 446, которое ингибирует биосинтез ретиноевой кислоты в яичках, эффективно противозачаточно кроликам.

В настоящее время два производных лонидамина, аджудин и h3-гамендазол, находятся в стадии разработки в качестве мужских противозачаточных средств. Эти сильнодействующие антисперматогенные соединения нарушают целостность якорного белка, называемого апикальной эктоплазматической специализацией, который позволяет сперматидам прикрепляться к клеткам Сертоли. Результат – преждевременная спермиация и бесплодие. Эффект обратим. Однако у некоторых животных, которым вводили аджудин, наблюдается атрофия мышц и воспаление печени.

Инденопиридины, такие как l-CDB-4022, воздействуют на множество белков и путей в семенниках крыс, что приводит к потере зародышевых клеток.l-CDB-4022 также влияет на различные белки AJ, которые участвуют в адгезии Сертоли к зародышевым клеткам, и разрушает структуру микротрубочек клеток Сертоли.

Эпигенетические считывающие белки участвуют в ремоделировании хроматина при сперматогенезе, в частности, белок бромодомена, специфичный для семенников (BRDT). BRDT присутствует только в пахитенных и диплотенных сперматоцитах и ​​сперматидах. Недавно он был связан как с азооспермией, так и с олигоспермией у мужчин. Интересно, что также было показано, что подавление функции BRDT низкомолекулярным ингибитором бромодомена оказывает зависимое от дозы и времени ингибирование сперматогенеза у мышей.Это потенциально может обеспечить новый и захватывающий подход к созданию мужских противозачаточных средств на основе малых молекул.

Были проведены исследования влияния эндогенных опиоидных пептидов (ЭОП) на мужскую фертильность. EOP оказывают свое действие через опиоидные рецепторы, которые представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, с семью трансмембранными доменами. Опиоиды хорошо известны своим обезболивающим эффектом. Опиоиды регулируют фертильность на нескольких уровнях, включая центральную нервную систему (ЦНС) и нейроэндокринную систему, яички и сперму.ЭОП ингибируют секрецию ГнРГ на уровне ЦНС. ЛГ и кортикотропин-рилизинг-фактор стимулируют продукцию ЭОП в клетках Лейдига. Эти пептиды ингибируют клетки Сертоли паракринным образом. Обнаружено, что трансгенные мыши со сверхэкспрессией гена EOP бесплодны с аномальной морфологией яичек и подвижностью сперматозоидов. Однако механизм, с помощью которого ЭОП регулируют подвижность сперматозоидов, плохо изучен.

Сперматозоиды созревают во время прохождения через придатки яичка.Несколько членов семейства богатых цистеином секреторных белков, таких как CRISP 1, CRISP 2 и CRISP 4, играют важную роль в слиянии сперматозоидов и яйцеклеток. Эти белки секретируются придатком яичка.

В настоящее время исследуется группа из четырех трансмембранных белков, специфичных для сперматозоидов, называемых CatSpers, на предмет их роли в гиперактивации сперматозоидов для проникновения в яйцеклетку. CatSpers позволяют ионам Ca 2 + проникать в хвост гиперактивированного сперматозоида, вызывая сильное асимметричное движение.Необходимы все четыре белка, поскольку мыши с дефицитом любого из CatSpers бесплодны.

Нифедипин вызывает бесплодие у мужчин. В то время как сперма кажется нормальной у мужчин, принимающих нифедипин от гипертонии, мембрана спермы имеет более высокое количество холестерина и низкий уровень или отсутствие маннозного лектина. Лектин маннозы является важной молекулой для связывания спермы с блестящей оболочкой яйцеклетки. Нифедипин вызывает уплотнение клеточной мембраны с повышенным количеством холестерина, что препятствует перемещению маннозного лектина на поверхность.

Другие исследуемые мишени включают переносчик энергии жгутиков сперматозоидов, который участвует в транспорте АТФ внутри основной части, спермоспецифическую глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу-S, мышей с дефицитом DAPDS, которые бесплодны с тяжелым нарушением подвижности сперматозоидов, и два спермоспецифических растворимые белки, аденилатциклаза и натрий-водородный обменник, которые играют важную роль в капацитации, подвижности сперматозоидов и гиперактивации.

RISUG/Vasalgel представляет собой полимер стирола, малеинового ангидрида, растворенного в растворителе диметилсульфоксида, который вводят непосредственно в просвет семявыносящего протока.Однако механизм действия плохо изучен. Предполагается, что RISUG/Vasalgel изменяет среду pH и электростатический заряд на мембране сперматозоидов, что приводит к немедленному изменению подвижности и функции сперматозоидов. Клинические испытания III фазы проходят в США.

Иммуноконтрацептивные вакцины, направленные на производство гамет (ГнРГ и ФСГ), функцию гамет (антигены сперматозоидов и блестящая оболочка ооцита) и исход гамет (хорионический гонадотропин человека), находятся в стадии изучения.К сожалению, вакцины, направленные на производство гамет, вызывают нежелательные побочные эффекты, подобные кастрации.

Ингибитор эпидидимальной протеазы (эппин) играет важную роль в подвижности сперматозоидов и необходим для фертильности. Иммунизация самцов обезьян рекомбинантным эппином приводит к полной, но обратимой контрацепции.

Новое соединение для мужских противозачаточных таблеток — ScienceDaily

В новой статье, опубликованной издательством Nature Communications , исследователь Института Лундквиста (TLI) Вэй Ян, доктор медицинских наук, и его коллеги-исследователи излагают инновационную стратегию, которая привела к открытию природного соединения в качестве безопасного, эффективного и обратимого противозачаточного средства для мужчин на доклинических моделях животных.Несмотря на огромные усилия за последние десятилетия, прогресс в разработке негормональных мужских контрацептивов был очень ограниченным.

Соединение представляет собой триптонид, который может быть либо очищен из китайской травы под названием Tripterygium Wilfordii Hook F, либо получен с помощью химического синтеза. Одноразовые суточные пероральные дозы триптонида индуцируют измененные сперматозоиды с минимальной подвижностью вперед или без нее с близкой к 100% пенетрантностью и, следовательно, мужское бесплодие через 3-4 и 5-6 недель. После прекращения лечения самцы снова становятся фертильными примерно через 4-6 недель и могут производить здоровое потомство.Никаких заметных токсических эффектов не было обнаружено ни при кратковременном, ни при длительном лечении триптонидом. Все их данные свидетельствуют о том, что триптонид является многообещающим негормональным противозачаточным средством для мужчин, поскольку он, по-видимому, соответствует всем критериям жизнеспособного кандидата в противозачаточные средства, включая биодоступность, эффективность, обратимость и безопасность. Серия биохимических анализов предполагает, что триптонид нацелен на один из последних этапов сборки сперматозоидов, что приводит к образованию измененных сперматозоидов без активной подвижности, необходимой для оплодотворения.

«Благодаря десятилетиям фундаментальных исследований, которые вдохновили нас на разработку идеи о том, что соединение, нацеленное на белок, критически важный для последних нескольких этапов сборки сперматозоидов, приведет к производству нефункциональных сперматозоидов, не вызывая серьезного истощения клеток яичка», — говорится в сообщении. Доктор Ян. «Мы очень рады, что новая идея сработала и что это соединение оказалось идеальным противозачаточным средством для мужчин. Наши результаты, полученные с использованием неповреждающих исследований на низших приматах, позволяют предположить, что триптонид также будет эффективным средством для лечения мужчин.Надеемся, что вскоре мы сможем начать клинические испытания на людях, чтобы сделать негормональные мужские противозачаточные средства реальностью».

«Открытие доктора Яна представляет собой большой шаг вперед в этой области, — сказал доктор. Кристина Ванг и Рональд Свердлофф, соруководители TLI, помогают проводить расширенные клинические испытания подходов к контролю над рождаемостью на основе гормонов при поддержке Национального института здравоохранения. «Чем больше доступных методов контрацепции, тем лучше, поскольку мы хотим, чтобы семейство фармацевтических продуктов безопасно и эффективно удовлетворяло потребности в планировании семьи мужчин и пар на разных этапах их репродуктивной жизни, с разным этническим, культурным и религиозным происхождением и экономическим положением.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.